[发明专利]一种高纯度盐酸地芬尼多的制备方法

说明书

本发明公开了一种高纯度盐酸地芬尼多的制备方法。所述方法为当制备得到中间体α,α‑二苯基‑1‑哌啶丁醇后，将其溶于丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、丁酮、乙腈或二氯甲烷的一种；然后升温至40～45℃，加入活性炭混匀搅拌0.5～1h；趁热过滤，滤液保温在40～45℃，然后以2mL/min～8mL/min的速度滴加盐酸溶液，至溶液pH为4～6，然后继续保温反应1～2h；然后降温至20～25℃保温1～2h，再降温至5～10℃搅拌2～4h，即可析出盐酸地芬尼多。本发明所述制备方法不仅简单，对于仪器设备的要求低，生产成本低，而且制备的目标产物的杂质种类少，且含量低，产物成盐摩尔收率为90％以上，纯度为99.8％以上，杂质二苯甲醇控制在0.05％以下，同时烯化物杂质控制在0.05％以下，总杂质的含量在0.1％以下。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，更具体地，涉及一种高纯度盐酸地芬尼多的制备方法。

背景技术

盐酸地芬尼多化学名为1,1-二苯基-4-(1-哌啶基)-1-丁醇盐酸盐，是眩晕停的主要成分，盐酸地芬尼多能改善椎基底动脉供血不足，扩张痉挛血管，调整前庭神经系统，抑制前庭神经系的异常冲动，抑制呕吐中枢和延脑催吐化学感受区，具有外周弱抗胆碱作用，盐酸地芬尼多被广泛的应用于抗眩晕和止吐，可用于治疗美尼尔病、耳部手术后(迷路炎)及晕动病，可改善眼球震颤，还可防治各种疾病及药物引起的眩晕或恶心、呕吐，近年来，盐酸地芬尼多的用途不断拓展，如复方丹参滴丸联合盐酸地芬尼多片治疗颈性眩晕，小柴胡汤联合盐酸地芬尼多片治疗中风后眩晕等。

公开号CN106749101A专利申请公开一种制备盐酸地芬尼多的方法，其中，S3成盐步骤主要采用加入缓冲盐，经活性炭脱色，过滤，加入盐酸将pH控制在5-6之间，在50-60℃搅拌25-35min，过滤干燥得到盐酸地芬尼多。该技术的制备方法中加入缓冲盐，可能会造成产物中无机盐超标，杂质含量较高，产物纯度降低，也不利于溶剂循环利用，同时由于采用的是醇-水体系结晶，不利于格氏反应副产物二苯甲醇的去除；其次该方法制备盐酸地芬尼多的收率偏低，增加了生产成本。

公开号CN108467372A专利申请公开盐酸地芬尼多的制备方法，其中，S3成盐步骤主要是在异丙醇中加入α,α-二苯基-1-哌啶丁醇，加热回流，冷却至37℃，滴加16wt％盐酸溶液调节pH＝3，冷却析晶，离心干燥得盐酸地芬尼多。该专利的制备采用单一溶剂异丙醇作为成盐溶剂，有利于溶剂的循环使用，但是异丙醇的粘度以及沸点可能容易导致产品中残留溶剂超标；不利于格氏副产物二苯甲醇的去除；整个精制工艺过程都没有过滤的步骤，可能导致产物中无机杂质超标，同时，无机杂质可能会对产品结晶产生影响，进而影响成品的收率、杂质含量和产物的纯度。此外该方法将溶液pH调节＝3，可能会导致烯化物产生(烯化物产生如下反应式所示)：最终导致烯化杂质的含量较多，目标产物的纯度降低。

因此，有必要提供盐酸地芬尼多的制备方法，既能够同时保证目标产物的纯度较高，杂质种类少且含量低、操作简单、便于生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高纯度盐酸地芬尼多的制备方法。本发明所述制备方法通过采用特定的溶剂，控制整个体系的pH值，以及盐酸溶液的滴加速率，从而可以有效的降低杂质二苯甲醇的含量；最后再通过梯度降温的过程，避免出现爆析的过程，保证析出的目标产物的晶体不仅晶型好，而且含有的杂质少；整个方法不仅简单、便于操作，对于仪器设备的要求低，而且制备的目标产物的杂质种类少，且含量低，成盐摩尔收率为90％以上，纯度为99.9％以上，格式反应的副产物二苯甲醇控制在0.03％以下，同时烯化物杂质控制在0.03％以下。

本发明的上述目的是通过以下方案予以实现的：