[发明专利]沙芬酰胺杂质的制备方法

说明书

本发明公开了一种沙芬酰胺杂质的制备方法，所述方法包括以下步骤：步骤S10，将D‑丙氨酰胺盐酸盐、4‑(3‑氟苄氧基)苯甲酸、缩合剂、碱在溶剂中搅拌、反应；步骤S20，反应结束后加入水和和乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩得到沙芬酰胺杂质。相对于现有技术，本发明能为沙芬酰胺原料药及其制剂的杂质分析及研究提供便利，为沙芬酰胺的生产和用药安全提供检测方法及判定依据。

技术领域

本发明涉及沙芬酰胺的生产和用药安全检测技术领域，尤其涉及一种沙芬酰胺杂质的制备方法。

背景技术

帕金森病(Parkinson&apos；s disease，PD)是以震颤、肌僵直、运动迟缓、姿势步态异常等运动症状为主要临床表现的一种常见的中老年神经退行性病变。我国65岁以上人群PD总体患病率为1 700/10万，并随年龄增长而升高，给家庭和社会带来了沉重的负担。传统学说认为PD病生理机制主要与黑质多巴胺神经元受损导致纹状体中多巴胺递质不足，乙酰胆碱功能相对占优势有关，也有一些新的研究表明非多巴胺能神经传导物质，如过度活化的谷氨酰胺转氨酶和PD的发生发展密切相关。外源性补充多巴胺或抑制体内多巴胺降解是临床常用治疗PD手段，左旋多巴及其复方制剂能有效缓解PD运动症状，临床应用广泛。但左旋多巴长期或大剂量使用会产生波动性运动症状，如“开-关现象”，甚至导致“左旋多巴相关”运动障碍发生。因此，中晚期PD患者常采取药物联合治疗，即在左旋多巴基础上，加用多巴胺受体激动剂(dopamine agonists,DAs)、单胺氧化酶B(monoamine oxidase B,MAO-B)抑制剂、选择性儿茶酚胺氧位甲基转移酶(catecholO-methyltransferase，COMT)抑制剂或金刚烷胺。联合治疗既能有效延缓PD病情进展又能减少左旋多巴使用剂量,降低左旋多巴不良反应发生风险。

沙芬酰胺(商品名：Xadago)是一种新型MAO-B抑制剂，能减少MAO-B引起的多巴胺降解和再摄取，提高脑内多巴胺浓度，改善PD临床症状。沙芬酰胺由意大利赞邦(Zambon)集团和Newron制药公司合作研发，2015年2月在欧盟获批上市，2017年3月21日获得美国FDA批准，这是十多年来美国首个获批用于治疗PD的新化学实体。与传统的MAO-B抑制剂司来吉兰、雷沙吉兰不同，沙芬酰胺对MAO-B具有更高的选择性，且作用可逆，安全范围更广。

药物中含有的杂质是影响药物纯度的主要因素，如药物中含有超过限量的杂质，就有可能使理化常数变动，外观性状产生变异，并影响药物的稳定性；杂质增多也必然使药物的含量偏低或活性降低，毒副作用显著增加。因此，药物的杂质检查是控制药物纯度，提高药品质量的一个非常重要的环节。

发明内容

本发明的主要目的在于提出一种沙芬酰胺杂质的制备方法，旨在为沙芬酰胺原料药及其制剂的杂质分析及研究提供便利，为沙芬酰胺的生产和用药安全提供检测方法及判定依据。

为实现上述目的，本发明提出一种沙芬酰胺杂质的制备方法，所述方法包括以下步骤：

步骤S10，将D-丙氨酰胺盐酸盐、4-(3-氟苄氧基)苯甲酸、缩合剂、碱在溶剂中搅拌、反应；

步骤S20，反应结束后加入水和和乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩得到沙芬酰胺杂质。

本发明进一步的技术方案是，所述缩合剂包括1-羟基苯并三唑、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、2-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸酯、或者2-四甲基脲六氟磷酸酯中的一种或几种。

本发明进一步的技术方案是，所述碱包括N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、或者三丁胺中的一种。

本发明进一步的技术方案是，所述溶剂包括乙腈、DMF、或者二氯甲烷中的一种。