[发明专利]一种3-苯并[4;5]咪唑[1;2-a]吡嗪-1-胺类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种3‑苯并[4,5]咪唑[1,2‑a]吡嗪‑1‑胺类化合物及其制备方法和应用。所述化合物的结构如式(Ⅰ)所示；本发明所述化合物对于腺苷A_2A受体有很好的抑制活性，尤其是化合物1～3、化合物7～11、化合物13～15、化合物18、23、25、26、29、30和31，其对腺苷A_2A受体的抑制IC₅₀值在50nM水平以下，特别是化合物14、23、25、30和31，IC₅₀值在10.1nM水平以下，对腺苷A_2A受体表现出优异的抑制作用，可制备成为腺苷A_2A受体抑制剂作为潜在的免疫抗肿瘤药物，通过抑制腺苷A_2A受体的活性，释放免疫系统对肿瘤细胞的清除功能，从而达到治疗肿瘤的作用。同时，所述化合物合成方法简单、条件温和，产物产率和纯度较高，可在大规模工业化进行生产制备，便于推广应用。

技术领域

本发明涉及抗肿瘤药物技术领域，更具体地，涉及一种3-苯并[4,5]咪唑[1,2-a]吡嗪-1-胺类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

多环稠合的氮杂类结构普遍存于许多药物分子中，其功能除了有效占据药物靶点结合部位的活性位点，提高药物分子对靶点口袋的结合，还能改善整个药物分子的理化性质，有助于增加药物分子水溶性，渗透性从而改善药物的代谢参数。设计简单合成路线，快速构建这类结构的化合物库来发现药物先导分子具有十分重要的意义。

免疫哨卡(如PD-1，PD-L1)在肿瘤免疫抑制中扮演重要角色。正常情况下，免疫哨卡对于维持自身免疫耐受、避免免疫系统在对抗病原性感染时对自身器官的攻击起到重要作用，而癌症细胞正是通过免疫哨卡蛋白表达失调来实现免疫逃避的，通过阻断免疫哨卡，可有效的释放免疫系统对肿瘤细胞的清除功能，借助机体免疫功能来清楚机体内的癌细胞，从而达到对癌症的治疗。随着生物大分子阻断免疫哨卡功能药物(Keytruda，Opdivo)的问世，在许多难治/复发性癌症治疗中起到了极好的疗效，开创了肿瘤免疫治疗时代。

小分子药物对免疫抗癌靶点(mTOR，IDO，TDO，CD73等)的干预正在引起制药行业的关注。腺苷受体(A_2A receptor)在癌症、免疫细胞和肿瘤微环境中高度表达，在肿瘤细胞中腺苷受体的激活导致癌症进展，在免疫细胞中腺苷受体的激活导致免疫抑制环境，阻断了免疫系统对癌细胞的清除。腺苷受体作为潜在的抗癌靶点，已有部分腺苷受体拮抗剂的研究和报道，但仍存在较大的研究空间，有待于进一步的研究和开发。

发明内容

本发明的目的在于提供一种3-苯并[4,5]咪唑[1,2-a]吡嗪-1-胺类化合物。本发明所述化合物对于腺苷A_2A受体有很好的抑制活性，可作为腺苷A_2A受体抑制剂进行应用，制备成为腺苷A_2A受体抑制剂作为潜在的免疫抗肿瘤药物，通过抑制腺苷A_2A受体的活性，释放免疫系统对肿瘤细胞的清除功能，从而达到治疗肿瘤的作用。

本发明的另一目的在于提供所述3-苯并[4,5]咪唑[1,2-a]吡嗪-1-胺类化合物的制备方法。

本发明的再一目的在于提供所述3-苯并[4,5]咪唑[1,2-a]吡嗪-1-胺类化合物的应用。

本发明的上述目的是通过以下方案予以实现的：

一种3-苯并[4,5]咪唑[1,2-a]吡嗪-1-胺类化合物，所述化合物的结构如式(Ⅰ)所示：