[发明专利]一种新骨架结构的Aplysiatoxin衍生物及其应用

说明书

本发明公开了一种新骨架结构的Aplysiatoxin衍生物，具有如式(I)或式(II)所示的化学结构：新骨架Aplysiatoxin衍生物是蓝藻Lyngbya majuscula中的提取物，优点在于提供的Aplysiatoxin衍生物为新骨架结构的ABC三环(6/6/5)结构，具有Kv1.5通道电流的强抑制作用，阻断活性显著，有望为研究和开发新的Kv1.5离子通道阻断药物提供新的先导化合物。

技术领域

本发明涉及海洋生物及医药技术领域，具体涉及一种新骨架Aplysiatoxin衍生物及其应用。

背景技术

海洋蓝藻是一种具有广泛生物活性和复杂结构的海洋微生物群体，由于其生存环境的特殊性,能产生大量结构新颖、功能独特的活性物质。其中，海洋蓝藻毒素及抗肿瘤活性物质已成为海洋生物活性物质研究的重点。

产自海南三亚陵水港附近海域的蓝藻Lyngbya majuscula中含有多种Aplysiatoxin衍生物，由于Aplysiatoxin衍生物结构中存在着半缩醛，缩酮以及大环内酯等官能团,使其在弱酸或弱碱等条件下具有不稳定性，容易发生结构重排，产生不同骨架衍生物，目前已经从该属蓝藻中分离得到了一些具有不同类型结构且生物物活性良好的Aplysiatoxin衍生物。Aplysiatoxin衍生物具有多种生物活性：促瘤活性、抗病毒活性和抗增殖活性等。近期，在海洋蓝藻的天然产物研究中发现了一系列具有抑制电压门控钾离子通道Kv1.5电流的Aplysiatoxin衍生物，由于该通道电流仅在人心房肌中表达，是房颤精准治疗极有前景的作用靶标。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种新骨架Aplysiatoxin衍生物，有望为发现和研究房颤治疗的创新型海洋候选药物提供先导化合物。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种新骨架Aplysiatoxin衍生物，该衍生物具有如式(I)或式(II)所示的化学结构：

所述新骨架结构的Aplysiatoxin衍生物是蓝藻Lyngbya majuscula中的提取物。

本发明所要解决的另一个技术问题是提供一种上述新骨架结构的Aplysiatoxin衍生物的制备方法，具体包括以下步骤：

⑴粗提物制备：将干燥的蓝藻Lyngbya majuscula粉碎后，采用有机溶剂A渗漉法进行提取得提取液，提取液浓缩后得浸膏，所得浸膏采用低级醇溶解后，再用有机溶剂B进行萃取，萃取液浓缩后得粗提物；

⑵分离：将步骤⑴中得到的粗提物经正向减压硅胶柱色谱VLC分离，洗脱后得到流分样品；

⑶纯化：将步骤⑵中得到的流分样品进行反相柱层析得到具有式(Ⅰ)结构的新骨架Aplysiatoxin衍生物。

所述步骤⑴中的有机溶剂A为二氯甲烷和甲醇的混合溶液，体积比为二氯甲烷:甲醇＝2:1-1:1，V/V，所述步骤⑴中的有机溶剂A渗漉法进行提取的次数为至少一次，所述步骤⑴中的有机溶剂B为二氯甲烷，所述有机溶剂B萃取的次数为至少一次。

所述步骤⑴中的低级醇为甲醇，所述甲醇体积浓度为60％-70％，V/V。

所述步骤⑵中正向减压硅胶柱色谱VLC所用正向硅胶为200-300目；所述步骤⑵中的洗脱方式为梯度洗脱，先用体积比分别为5:1，2:1，1:1，1:2，1:5，0:1，V/V的石油醚与乙酸乙酯的混合液逐步洗脱，最后用纯甲醇洗脱。

所述步骤⑶中的反相柱层析所采用的反相层析柱为Interchim Ruriflash 450系统，所述反相柱层析所使用的洗脱溶剂为乙腈的水溶液，所述乙腈的水溶液中乙腈与水的体积比为10:90-100:0。