[发明专利]一种γ-亚乙烯基-γ-丁烯酸内酯类化合物的合成方法

说明书

本发明属于化合物合成技术领域，具体涉及一种γ‑亚乙烯基‑γ‑丁烯酸内酯类化合物的合成方法。所述合成方法以酮化合物和丙酮酸酯化合物为原料，在催化剂条件下，经一步反应，得到γ‑亚乙烯基‑γ‑丁烯酸内酯化合物。所述一步反应包括aldol反应、叔醇消除反应和丁烯内酯环化串联反应。所述合成方法具有广泛的适用性，能够用于多种类型的γ‑亚乙烯基‑γ‑丁烯酸内酯类化合物的合成。该合成方法新颖、步骤简单、试剂廉价易得、易于工业生产。

技术领域

本发明属于化合物合成技术领域，具体涉及一种γ-亚乙烯基-γ-丁烯酸内酯类化合物的合成方法。

背景技术

γ-亚乙烯基-γ-丁烯酸内酯结构作为基本骨架广泛存在于诸多具有显著生物活性的天然产物分子中。例如：从蹄叶橐吾的根中提取的具有5/5并环丁烯酸内酯结构的倍半萜烯天然产物(Planta Medical,2010；76:159–164)；从金粟兰科植物中提取的具有抗真菌、抗癌、抗HIV、抗疟等生物活性的乌药烷型倍半萜及其二聚体(ChemistryBiodiversity,2008,5,219-238；Chemistry Biodiversity,2013,10,1754-1773；Chemistry Biodiversity,2015,12,451-473.)，它们具有6/5并环丁烯酸内酯结构；从传统中药温郁金中提取的具有广泛生物活性的榄香烯型倍半萜类天然产物(Organic&Biomolecular Chemistry,2018,16,7843-7850.)，它们同样具有6/5并环丁烯酸内酯结构；从南中国海柳珊瑚中提取分离的具有7/5并环丁烯酸内酯结构的愈创木烷型内酯类天然产物(Helvetica Chinica Acta,2004,87,2919-2925；Helvetica Chinica Acta,2008,91,111-117.)。同时，γ-亚乙烯基-γ-丁烯酸内酯结构也是重要的有机合成子，被广泛的应用于复杂有机化合物的合成中(Organic Letters,2019,21,1248-1252.)。

鉴于上，γ-亚乙烯基-γ-丁烯酸内酯的高效合成在有机合成领域备受关注(Chemical Review,2017,117,10502-10566.)，然而大部分研究工作主要集中于丁烯羟酸内酯以及非环类γ-亚乙烯基-γ-丁烯酸内酯，很少关于并环γ-亚乙烯基-γ-丁烯酸内酯结构合成方法的报道。例如：四川大学的刘波课题组报道了该结构的合成法，首先合成aldol产物，接着对羟基进行乙酰化反应，最后DBU促进下发生环化反应(Tetrahedron,2012,68,9624–9637.)，该方法构建此结构花费步骤较长；同时刘波课题组也报道了利用DDQ氧化呋喃结构合成6/5并环丁烯酸内酯结构的方法(Journal of the AmericanChemical Society,2013,135,9291–9294.)，该方法仍需要三步操作，步骤不够经济，收率也较低；香港中文大学的彭小水课题组报道了该结构的合成方法，合成的关键步骤为Yamaguchi酯化以及分子内的Wittig-Horner反应(Nature Communication,2018,9,4040–4047.)；Tatsuta等人利用环己酮结构与丙酮酸酯首先经aldol反应，接着酸性条件下实现关环反应合成了γ-亚乙烯基-γ-丁烯酸内酯结构(Tetrahedron Letters,1997,38,1439–1442.)，该方法需经过复杂的操作过程完成该结构的构建，第二步环化过程需要在酸性条件下实现，酸性条件官能团容忍性较差；利用五氧化二磷、甲磺酸环化步骤，Schultz等人也报道了该结构的合成策略(The Journal of Organic Chemistry,1976,41,561–563.)，同样，该方法的强酸性条件对官能团的容忍性差；利用费舍尔卡宾中间体，在过渡金属的催化下，Wulff等人也报道了该结构的合成方法(Journal of the American ChemicalSociety,1994,116,7616–7630.)，该方法需合成复杂的中间体，总操作步骤较多；同样在Cu金属催化下，α酮酸与炔烃亦可生成该结构(Organic Letters,2017,19,4556–4559.)，该方法同样存在需合成复杂的中间体、总操作步骤多的弊端。最值得一提的是，Kontham等人利用TiCl₄-Bu₃N为催化体系，报道了多种类型并环结构γ-亚乙烯基-γ-丁烯酸内酯的合成，然而要用到高毒性化合物三正丁胺(Organic&Biomolecular Chemistry,2019,17,5749–5759)。