[发明专利]一种合成阿奇霉素的方法

权利要求书

1.一种合成阿奇霉素的方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1)以硫氰酸红霉素为起始原料，经过肟化反应游离得到红霉素肟；

步骤2)重排反应：红霉素肟经重排反应得到红霉素A6,9-亚胺醚，重排反应合格后加入有机溶剂萃取一次，取上层进行还原反应；

重排反应时控制pH为3-4；

步骤3)还原反应：萃取后在低温状态下多次少量滴加硼氢化钾水溶液进行还原反应，得到二氢高红霉素硼酸酯和二氢高红霉素；

所述步骤3)中硼氢化钾水溶液现配现用，质量百分比浓度为5％-10％，配置温度为0-15℃；

所述步骤3)中的低温状态为硼氢化钾水溶液在滴加过程中溶液温度保持0～5℃之间；

步骤4)酸化反应：还原反应合格后加入二氯甲烷调节pH至9，分层，取有机层，有机层水洗一次后加入山梨糖醇水溶液；低温条件下在5分钟内快速滴加盐酸至pH为1进行酸化，保温三分钟后，在5分钟内快速滴加液碱至pH为10，分层，取有机层；

步骤5)甲基化反应：有机层水洗后经过甲基化反应，浓缩后，在甲醇-水体系中结晶得白色固体阿奇霉素；

所述重排反应、还原反应、酸化反应和甲基化反应采用一锅法进行。

2.根据权利要求1所述的一种合成阿奇霉素的方法，其特征在于，所述步骤2)中有机溶剂采用二氯甲烷、氯仿、氯苯、甲基叔丁基醚、甲苯或乙酸乙酯；有机溶剂的萃取量为整个反应体系体积的0.05-0.3倍。

3.根据权利要求1所述的一种合成阿奇霉素的方法，其特征在于，所述步骤2)中重排反应合格的条件为溶液中红霉素肟的质量百分比浓度≤0.5％。

4.根据权利要求1所述的一种合成阿奇霉素的方法，其特征在于，所述步骤3)中硼氢化钾与红霉素肟的摩尔比为1.5-2.5：1，硼氢化钾水溶液每次滴加量不超过总量的30％。

5.根据权利要求1所述的一种合成阿奇霉素的方法，其特征在于，所述步骤4)还原反应合格的条件为溶液中红霉素A6,9-亚胺醚的质量百分比浓度≤0.5％。

6.根据权利要求1所述的一种合成阿奇霉素的方法，其特征在于，所述步骤4)中的低温条件为在酸化时温度保持1-10℃；所述步骤4)中盐酸质量百分比浓度为3-20％；液碱质量百分比浓度为10-30％。

7.根据权利要求1所述的一种合成阿奇霉素的方法，其特征在于，所述步骤4)中的山梨糖醇水溶液作为螯合剂，在酸性条件下使二氢高红霉素硼酸酯水解后快速调碱得到二氢高红霉素。

8.根据权利要求1所述的一种合成阿奇霉素的方法，其特征在于，所述步骤5)中甲基化反应的甲基化试剂为甲酸和多聚甲醛。