[发明专利]一种合成阿奇霉素的方法

说明书

本发明公开了一种合成阿奇霉素的方法。以硫氰酸红霉素为起始原料，经过肟化，游离得到红霉素肟，直接进行重排、还原、酸化、甲基化反应得到阿奇霉素，整个反应一锅法进行；重排反应合格后加入少量有机溶剂萃取一次，直接进行还原反应，还原反应试剂为硼氢化钾水溶液，硼氢化钾溶液配置方式为低温状态下少量多次，现配现用；还原合格后加入二氯甲烷调节PH至9，分层，有机层水洗一次后，加入山梨糖醇水溶液，低温条件下快速滴加盐酸至PH为1进行酸化，保温三分钟后，快速滴加液碱至PH为10。水洗后经过甲基化反应得阿奇霉素。本发明整个反应路线比较温和，产品颜色为白色，纯度高，收率高，污染小，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于大环内酯类药物，具体涉及一种合成阿奇霉素的方法。

背景技术

阿奇霉素是第二代红霉素的主要代表品种，在市场上有着广泛的应用。传统工艺主要有两条工艺路线：一是将重排物拿出来，还原反应使用加氢方式代替硼氢化钾溶液。这样做出来的阿奇霉素虽然颜色和纯度达到市场要求，但是收率较低，而加氢反应对人员操作和设备条件要求较高。二是一锅法将重排物直接进行还原反应，还原反应使用硼氢化钾溶液，还原结束后通过盐酸较长时间酸化后调碱去除硼化物。由于在还原过程中硼氢化钾在水溶液中不稳定，易分解成强碱性物质对物料有破坏，同时酸化过程时间长，强酸性条件下对物料也产生破坏，这样做出来的阿奇霉素粗品颜色发黄，需要经过活性炭脱色才能达到市场上的要求。

发明内容

为了解决背景技术中存在的问题，本发明提供了一种合成阿奇霉素的方法，整个反应路线比较温和，产品颜色为白色，纯度高，收率高，污染小，适合工业化生产。

本发明采用的技术方案如下：

本发明包括以下步骤：

步骤1)以硫氰酸红霉素为起始原料，经过肟化反应游离得到红霉素肟；

步骤2)重排反应：红霉素肟经重排反应得到红霉素A6,9-亚胺醚，重排反应合格后加入少量有机溶剂萃取一次，取上层进行还原反应；

步骤3)还原反应：萃取后在低温状态下多次少量滴加硼氢化钾水溶液进行还原反应，得到二氢高红霉素硼酸酯和二氢高红霉素；

步骤4)酸化反应：还原反应合格后加入二氯甲烷调节PH至9，分层，取有机层，有机层水洗一次后加入山梨糖醇水溶液；低温条件下在5分钟内快速滴加盐酸至PH为1进行酸化，保温三分钟后，在5分钟内快速滴加液碱至PH为10，使二氢高红霉素硼酸酯水解为二氢高红霉素；分层，取有机层；

步骤5)甲基化反应：有机层水洗后经过甲基化反应，浓缩后，在甲醇-水体系结晶得白色固体阿奇霉素粗品；

所述重排反应、还原反应、酸化反应和甲基化反应采用一锅法进行。

所述步骤2)中有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿、氯苯、甲基叔丁基醚、甲苯、乙酸乙酯等，优选为二氯甲烷；有机溶剂的萃取量为整个反应体系体积的0.05-0.3倍，优选为0.1倍。

所述步骤2)中重排反应合格的条件为溶液中红霉素肟的质量百分比浓度≤0.5％，重排反应试剂为甲基磺酰氯。

所述步骤3)中硼氢化钾水溶液现配现用，质量百分比浓度为5％-10％，优选为7％；配置温度为0-15℃，优选为5℃。

所述步骤3)中硼氢化钾与红霉素肟的摩尔比为1.5-2.5：1，优选为1.8:1，硼氢化钾水溶液每次滴加量不超过总量的30％。

所述步骤3)中的低温状态为硼氢化钾水溶液在滴加过程中溶液温度保持0～5℃之间。

所述步骤4)还原反应合格的条件为溶液中红霉素A6,9-亚胺醚的质量百分比浓度≤0.5％。