[发明专利]一种阿哌沙班酸杂质的制备方法

说明书

本发明公开了一种阿哌沙班酸杂质的制备方法，涉及医药化工技术领域，步骤如下：在碱性条件下，将羧酸乙酯或者甲酯(III)水解成羧酸盐后，加入无机酸处理得到目标产物(II)。本发明制备原料易得，工艺简单，制备的阿哌沙班酸杂质收率高，纯度高，收率达85.4％，纯度达98.9％，可以用于阿哌沙班生产中杂质定性和定量分析，从而更好的控制阿哌沙班的质量，提高药品的安全性。

技术领域

本发明涉及医药化工技术领域，特别是涉及一种阿哌沙班酸杂质的制备方法。

背景技术

阿哌沙班的化学名称是：1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺的制备方法，化学文摘号：503612-47-3，其结构式如下：

阿哌沙班为一种抗凝血药物，于2011年5月获准欧盟上市，用于预防接受择期髋关节或膝关节置换术的成年患者出现静脉血栓栓塞症事件(VTE)。2012年12月，阿哌沙班片相继在美国、日本、加拿大获得批准，用于非瓣膜性房颤成年患者预防卒中和全身性栓塞，2014年3月美国增加适应症：髋关节或膝关节择期置换手术预防静脉血栓栓塞事件。2014年7月和8月，分别在欧盟和美国增加了适应症：用于成年患者治疗深静脉血栓形成和肺动脉血栓栓塞症以及预防深静脉血栓形成和肺动脉血栓栓塞症复发。

目前已经公开阿哌沙班的主要制备方法见以下文献：

2010年公开专利WO2010030983提供了制备阿哌沙班的路线。

Scheme 1路线以对碘苯胺和5-溴戊酰氯为原料，经酰胺化-环合反应得化合物1，化合物1依次经过二氯化、消除反应、亲核取代反应得化合物2，化合物2与化合物3经[3+2]环合-消除反应得化合物4，化合物4与δ-戊内酰胺反应得化合物III，化合物III在氨的乙二醇溶液中氨解得阿哌沙班I。

2003年公开专利WO2003049681提供了制备阿哌沙班的2条路线。

Scheme 2路线以δ-戊内酰胺为原料经二氯化、消除反应得化合物5，化合物5与吗啉发生亲核取代反应得化合物6，化合物6与化合物3经[3+2]环合-消除反应得化合物7，化合物7与化合物1反应，并水解得化合物II，化合物II与氯甲酸异丁酯形成混合酸酐再与过量氨水氨解得阿哌沙班I。

Scheme 3路线以对碘苯胺和5-溴戊酰氯为原料，经酰胺化-环合反应得化合物1，化合物1依次经过二氯化、消除反应、亲核取代反应得化合物2，化合物2与δ-戊内酰胺反应得化合物8，化合物8与化合物3经[3+2]环合-消除反应得化合物III，化合物III在甲醇钠的存在下，与甲酰胺反应得阿哌沙班I。

2006美国专利US20060069258和2012年公开专利CN102675314提供了阿哌沙班的制备路线。

Scheme 4路线以对硝基苯胺和酰氯为原料，经酰胺化-环合反应得化合物9，化合物9依次经过二氯化、消除反应得化合物10，化合物10与化合物3经[3+2]环合-消除反应得化合物11，化合物11催化加氢还原得化合物12，化合物12经酰胺化反应得化合物13，化合物13在强碱条件下环合得化合物III，化合物III在强碱条件下氨解得到阿哌沙班I。

2011年公开专利CN101967145提供了阿哌沙班的制备路线。