[发明专利]GPR31抑制剂在制备治疗心肌肥厚及相关疾病药物中的应用

说明书

本发明的实验研究发现，随着组织缺血时间的延长，GPR31蛋白的表达量逐渐增加，与组织缺血再灌注损伤严重程度之间存在着正相关的关系。GPR31过表达会加重H/R处理引起的肝细胞、心肌细胞、肾脏细胞的活性。另外，肝细胞中GPR31表达的降低可抑制棕榈酸酯和油酸刺激导致的细胞脂质沉积。心肌细胞中GPR31过表达，会加重血管紧张素Ⅱ导致的心肌肥厚。因此，GPR31抑制剂可用于制备药物，所述药物用于治疗缺血再灌注损伤相关疾病；心肌肥厚及相关疾病；肝脏代谢疾病。

本申请为2017年8月21日提交的，发明名称为“GPR31抑制剂在制药中的应用”的中国专利申请201710719318.9的分案申请。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及GPR31抑制剂在制备药物中的用途，所述药物用于治疗缺血再灌注损伤和其相关疾病，心肌肥厚和其相关疾病，心脏的炎症性疾病，脂肪代谢异常及相关疾病等。

背景技术

G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor,GPCR)是一类具有7次跨膜结构的膜蛋白，有超过800个家族成员，是哺乳动物基因组中最大的一类膜蛋白。在人体中，GPCR广泛表达在心血管系统、免疫系统、神经系统等组织器官中，并参与生长发育和多种病理生理过程。由于其分布广泛、功能多样，GPCR家族分子被视为目前最有潜力的药物开发靶点，在FDA批准的上市药物中约20-30％以GPCR为作用靶标。

孤儿受体GPR31是GPCR家族分子，最早于1997年由Alessandra Zingoni等人发现(Zingoni,A.et al.Isolation and chromosomal localization of GPR31,a human geneencoding a putative G protein-coupled receptor.Genomics 42,519-523,doi:10.1006/geno.1997.4754(1997))。目前，对GPR31的研究主要集中在癌症领域，而对其在其他病理过程的功能尚不明确。GPR31蛋白包含319个氨基酸，分子量35KDa，在血小板、免疫细胞以及多种癌症细胞中高表达，包括膀胱癌细胞、乳腺癌细胞、慢性淋巴母细胞性白血病细胞等(Feinmark,S.J.et al.The Orphan Receptor GPR31 Is the Platelet and HUVECReceptor for 12(S)-HETE.Blood 114(2008).)。研究表明，GPR31在临床病人结肠癌组织中表达明显高于癌旁正常组织，且与癌细胞转移率呈正相关，与5年存活率呈负相关(Zou,Y.et al.[Expression and clinical significance of G protein-coupled receptor31in colorectal cancer tissue].Zhonghua Wei Chang Wai Ke Za Zhi 18,935-940(2015).)。GPR31可与RAS家族分子如KRAS、HRAS、NRAS等结合，并调控KRAS的细胞膜定位，从而参与癌症的发生发展(Fehrenbacher N,et al.The G protein–coupled receptorGPR31 promotes membrane association of KRAS[J].J Cell Biol,2017:jcb.201609096.)。

缺血再灌注损伤(Ischemia-Reperfusion Injury，IRI)是1960年Jennings首先提出的概念，是指组织器官缺血后血液再灌注，不仅不能使组织器官功能恢复，反而加重组织器官的功能障碍和结构损伤。缺血再灌注损伤在许多重要器官包括心、肝、肺、肾、胃肠道等均可发生。