[发明专利]作为选择性BTK抑制剂的咪唑并吡嗪类化合物

说明书

本发明涉及作为选择性布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的咪唑并吡嗪类化合物。具体而言，本发明公开了(S)‑4‑(8‑氨基‑3‑(1‑(丁‑2‑炔酰基)吡咯烷‑2‑基)咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑1‑基)‑N‑(吡啶‑2‑基)苯甲酰胺和其光学异构体的氘代化合物，或药学上可接受的盐或涉及含有这类化合物的药物组合物，以及他们在治疗BTK介导的疾病中的用途。

技术领域

本发明涉及作为选择性布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的咪唑并吡嗪类化合物。具体而言，本发明公开了(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺和其光学异构体的氘代化合物，或药学上可接受的盐或涉及含有这类化合物的药物组合物，以及他们在治疗BTK介导的疾病中的用途。

技术背景

Bruton酪氨酸激酶(BTK)是在B细胞和骨髓细胞中表达的Tec家族的非受体蛋白激酶。BTK由pleckstrin同源(PH)、Tec同源(TH)、Src同源3(SH3)、Src同源2(SH2)和酪氨酸激酶或Src同源1(TK或SH1)结构域组成。BTK在被成熟B细胞中的B细胞受体(BCR)与肥大细胞上的FCER1接合所活化的信号通路中的功能是非常明确的。BTK在人类中的功能性突变导致原发性免疫缺陷病(X连锁无丙种球蛋白血症(agammaglobuinaemia))，其特征在于：在B细胞发育过程中在祖B细胞和前B细胞(pro-and pre-B cell)阶段之间存在阻碍的缺陷。这导致几乎完全不存在B淋巴细胞，导致所有种类的血清免疫球蛋白的显著减少。这些发现支持BTK在自身免疫疾病中的自身抗体产生的调节方面的关键作用。

BTK在许多B细胞淋巴瘤和白血病中表达。功能障碍性B细胞具有重要作用的其它疾病是B细胞恶性肿瘤，如Hendriks等人，Nat.Rev.Cancer，2014，14，219-231中所述。所报道的BTK在调节B细胞的增殖和调亡中的作用表明了BTK抑制剂在治疗B细胞淋巴瘤中的潜力。由此，BTK抑制剂己发展为许多这种恶性肿瘤的潜在疗法，如D'Cruz等人，OncoTargetsand Therapy 2013，6，161-176中所述。国际专利申请公开WO2013/010868公开了用于治疗的包括(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(代号ACP-196)的BTK抑制剂。ACP-196作为第二代BTK共价抑制剂，具有强效、选择性高的特点，但是其体内易代谢，药物暴露量不高，血细胞分布量低，头痛副作用比较明显。

本发明公开的化合物是ACP-196的氘代化合物，通过特定位点的氘代，使得本申请氘代化合物克服了上述ACP-196所述的缺陷，并具有更优的药物特性：药物暴露量高、体内半数期长、体内药效提高、毒副作用降低、血细胞分布量高、头痛副作用降低等。

发明详述

简单的说，本发明涉及用作BTK抑制剂的化合物。本发明化合物具有以下结构式(I)或为其立体异构体、前药、活性代谢物或药物可接受的盐、溶剂化物或结晶形式：

I、化合物

其中，

R¹为氢或氘；

R²为氢或氘；

R³为氢或氘；

R⁴为氢或氘；

R⁵为氢或氘；

R⁶为氢或氘；

R⁷为氢或氘；