[发明专利]一种4-氯吡咯[2;3-d]嘧啶取代化合物及其合成方法

说明书

本发明为一种合成4‑氯‑吡咯[2,3‑d]嘧啶取代物的方法，合成方法主要分为三步，第一步首先对4‑氯‑吡咯[2,3‑d]嘧啶化合物进行对甲苯磺酰氯保护，第二步是对甲苯磺酰基氯（Ts）保护过得4‑氯‑吡咯吡咯[2,3‑d]嘧啶化合物和要发生取代的化合物发生反应。第三步是对第二步得到的发生取代过的化合物进行脱Ts保护基得到目标产物。通过三步化学反应的过程得到的4‑氯‑吡咯吡咯[2,3‑d]嘧啶取代物具有激酶抑制效果的化合物，是药物中间体合成的重要过程。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种4-氯吡咯[2,3-d]嘧啶取代化合物及其合成方法。

背景技术

吡咯[2,3-d]嘧啶是一种重要的抗癌药物先导化合物结构分子，对于癌症、炎症性疾病以及自身免疫性疾病的治疗有着重要的作用，该化合物本身是一种有效的蛋白酶抑制剂，在进行结构修饰时可以衍生出大量的蛋白酶抑制剂分子，在之前的报道中，该氨水取代4-氯吡咯[2,3-d]嘧啶化合物能够有效的抑制JAK3激酶蛋白活性，从而达到治疗自身免疫性疾病的效果，并且也可以用来治疗皮肤疾病，并且吡咯[2,3-d]嘧啶化合物分子在抗肿瘤治疗、抗菌性等方面的治疗也应用广泛，是药物化学方面重要的化合物。

关于吡咯[2,3-d]嘧啶类取代化合物的合成方法，申请号：201510163913.X的专利报道的有取代吡咯[2,3-d]嘧啶的合成有氨基吡咯[2,3-d]嘧啶，专利发明者进行氨水与氯代吡咯[2,3-d]嘧啶的反应，是通过一步法按照2～20:1的比例在温度0～70℃反应5～20个小时，该方法虽然通过一步法获得较高的收率产物，但是化学选择性较差，氯代吡咯[2,3-d]嘧啶该化合物活性基团包括嘧啶环连接的氯原子还包括吡咯环上的氢原子，因此在氨水与氯代吡咯[2,3-d]嘧啶化合物发生化学反应时，副产物较多，并且在进行反应时，氨水的用量是氯代吡咯[2,3-d]嘧啶化合物的2～20倍，在反应物用量方面，也是一种浪费，其次，在最终产物的除杂方面，氨水的挥发也是环境的污染，同时影响目标产物的纯度。发明人研究时最初参考文献(DOI：10.1021/op500274j)进行第一步骤中4-氯吡咯[2,3-d]嘧啶化合物活泼氢原子进行保护，但在研究中发现，该文献该步骤反应时间为6～8小时，该方法反应时间长，效率低且会生成其他副产物，不利于产物的提纯，本发明对其合成路线进行了优化，提高了反应效率。

发明内容

有鉴于此，本发明的主要目的在于提供一种目标产物纯度更纯且适用于多种胺类化合物对氯代吡咯[2,3-d]嘧啶化合物进行取代反应的合成方法。

为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：

该合成方法主要分为三个部分(以下均为摩尔份数)

步骤一：4-氯吡咯[2,3-d]嘧啶化合物进行活泼氢原子进行保护

将4-氯吡咯[2,3-d]嘧啶与对甲苯磺酰氯以丙酮为溶剂按照1:1.5的摩尔比在室温下搅拌2-3小时发生化学反应。

步骤二：步骤一进行Ts基团保护的化合物与要发生取代的化合物发生取代反应。

将步骤一得到的产物与要发生取代的化合物按照1:1～2的比例发生化学反应，发生化学反应的条件用碱性条件，可以用碳酸钠、碳酸钾进行调节反应的pH，在60～80℃反应条件下进行4～6小时。发生取代的化合物可以是苯胺、苄胺、间苯二胺或者对苯二胺等胺类亲核试剂。

步骤三：步骤二的产物进行脱对甲苯磺酰基(Ts)保护基

将步骤二得到的产物、质量分数为10％氢氧化钠溶液、在甲醇溶剂中发生化学反应，反应温度为50℃，反应时间为12小时，该步骤的反应需要注意的是容易发生氧化反应，在进行反应的时候需要惰性气体进行保护。

所述合成取代4-氯吡咯[2,3-d]嘧啶方法与现有合成方法比较，具有反应物纯度高、且普适性较高，可成为4-氯吡咯[2,3-d]嘧啶发生取代反应的通用条件。