[发明专利]一种抗急性髓系白血病的化合物及其制备方法与应用

说明书

本发明提供一种抗急性髓系白血病的化合物及其制备方法与应用。急性髓系白血病当前的主要治疗手段仍以化疗为主，化疗后易出现骨髓抑制、胃肠道反应、心脏毒性等毒副反应，常使患者不耐受。如何在保证疗效的同时减轻化疗毒副作用，是亟待解决的临床关键问题。本发明提出一种治疗急性髓系白血病（AML）的新药物—A‑Z2，可靶向抑制硫氧还原蛋白Trx系统从而发挥抗AML效应，同时减轻化疗药物产生的毒副作用。

技术领域

本发明属于抗肿瘤药物领域，具体涉及化合物A-Z2及其制备及在抗急性髓系白血病中的应用。

背景技术

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)是一类造血干细胞恶性克隆性疾病。白血病细胞因为增殖失控、分化障碍、凋亡受阻等机制在骨髓和其他造血组织中大量增殖累积，并浸润其他非造血组织和器官，同时抑制正常造血功能。化疗是治疗AML最主要的手段，但化疗副作用大，远期疗效差。靶向治疗已成为多种恶性肿瘤治疗具有前景的手段，分子靶向药物副反应小、疗效明显。AML患者存在多种不同基因型的亚克隆，化疗后由于靶标逃逸现象常导致治疗失败[1]。目前临床上尚没有理想的AML分子靶向药物，寻找合适的靶点是AML靶向治疗目前面临的最大挑战。

壬二酸(Azelaic acid，AZA)别名杜鹃花酸，是一种无毒无害、无致畸和诱变能力的九碳直链饱和二元酸，属于小分子物质(C9H16O4，188.22g/mol)。早期研究发现AZA能可逆性地抑制酪氨酸酶和线粒体内的一些氧化还原酶，主要用于治疗黑色素瘤、色素沉着过多症[2]。U-Taniguchi Y等提出AZA作为硫氧还蛋白还原酶TrxR的抑制剂可以抑制Trx1的表达，在治疗人淋巴病毒1(HTLV-I)阳性的T淋巴细胞白血病方面疗效明显[3]。申请人课题组发现AZA通过抑制Trx1等基因的表达发挥抗白血病效应，与阿糖胞苷(Ara-c)联用具有化疗增敏作用[4]。但是，酸性的AZA在发挥抗白血病效应时需要较高浓度。

砷剂可分为无机砷和有机胂，但无机砷毒副作用较大，临床治疗中部分患者不能耐受。有机胂与无机砷相比，化学结构具有多样性及稳定性，有较好的生物活性和抗癌活性。对有机砷化学结构分析提示三价砷易与TrxR活性位点中的Cys上的硫醇反应，产生稳定的环状二硫有机化合物发挥靶向作用。文献报道合成的有机胂中Dithiaarsanes(PAO-PDT，4)可以结合到TrxR中C终端的Cys上，并可以高度选择性的抑制TrxR，而不会对其他还原酶产生影响，进一步发现Dithiaarsanes可以诱发AML细胞株HL-60的凋亡[5]。申请人课题组前期研究发现自主合成的有机胂-三价砷西佛碱衍生物可以诱导HL-60细胞中氧化应激介导的内源性细胞凋亡；进一步研究发现可以抑制HL-60细胞TrxR的活性，引发线粒体依赖的细胞凋亡[6,7]。尽管有机胂毒性低，发挥抗AML效应需较低浓度，但有机胂多次应用后在体内的蓄积仍可对人体器官造成一定损害。

申请人前期研究发现AML患者体内癌基因Trx激活，且Trx的高表达与AML不良预后显著相关[8]。因此，靶向Trx的高效低毒的药物有望为AML的治疗提供新思路。

参考文献

1.Li,S.,et al.,Distinct evolution and dynamics of epigenetic andgenetic heterogeneity in acute myeloid leukemia.Nat Med,2016.22(7):p.792-9.

2.Schulte,B.C.,W.Wu,and T.Rosen,Azelaic Acid:Evidence-based Update onMechanism of Action and Clinical Application.J Drugs Dermatol,2015.14(9):p.964-8.