[发明专利]一种注射用头孢地嗪钠制剂及其制备和使用方法

说明书

本发明公开了一种头孢地嗪钠药物制剂，原料包括作为药物的头孢地嗪钠，N‑(β‑D‑吡喃葡萄糖)辛酰胺，成膜脂质材料；还进一步包括酒石酸和固体碳酸氢钠颗粒。此外，还公开了上述前体脂质体药物制剂的制备方法和使用方法。通过使用固体分散制备前体脂质体药物制剂，结合泡腾技术制备脂质体悬浮液，既能够发挥前体脂质体长时间贮存的稳定性，又能较好地保持脂质体形态一致性，粒径分布较窄，并且包封率无明显下降。

技术领域

本发明属于药物制剂领域；涉及一种头孢地嗪钠的药物制剂，尤其涉及一种头孢地嗪钠制剂及其制备和使用方法，更尤其涉及一种注射用的头孢地嗪钠的前体脂质体及其制备和使用方法。

背景技术

头孢地嗪钠为(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[(5-羧甲基-4-四甲基噻唑-2-基)硫甲基]-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二钠盐，分子量为628.63道尔顿；属于β-内酰胺类头孢菌素。

头孢地嗪钠是德国赫司特公司发明的世界上第一个具有免疫增强功能的第三代头孢菌素。头孢地嗪钠对免疫应答有增强反应，体内外研究均显示该药可激活巨噬细胞，与敏感菌中参与细胞壁合成的蛋白具有高度亲和力，从而提高其吞噬活性及杀菌率。

头孢地嗪钠具有广泛的抗菌谱，包括大部分与临床有关的革蓝氏阳性菌、革蓝氏阴性菌、需氧菌及压氧菌。头孢地嗪钠对大多数β-内酰胺酶不敏感，头孢地嗪钠在体外对以下病菌有效：金黄色葡萄菌（耐新青酶菌株例外）、肺炎链球菌、链球菌属、奈瑟氏淋球菌（包括产生青霉素酶的菌株）、奈瑟氏脑膜炎双球菌、卡它氏Branhamlla菌、大肠杆菌、志贺氏菌属、沙门氏菌属、柠檬酸细菌属、克雷白氏菌、普通变形杆菌、奇异变形杆菌、普罗维登斯菌、莫尔加民氏摩根氏杆菌、流感嗜血杆菌及棒状杆菌。对头孢地嗪钠有不同敏感性的致病菌为凝杆菌属、肠杆菌属、表皮葡萄糖、灵杆菌。头孢地嗪钠在临床上主要用于治疗呼吸道感染、淋病感染、尿道感染、妇科感染、手术感染、脑膜炎等疾病。头孢地嗪钠在临床上已应用很长时间，现已取得非常不错的疗效。因此，头孢地嗪钠具有广泛的临床应用前景。

头孢地嗪钠原料及注射用头孢地嗪钠收载于中国药典2015年版第二部第249-250页。本品为白色至微黄色的粉末或结晶性粉末，易溶于水。

头孢地嗪钠与其它内酰胺类头孢菌素类似，均对环境因素较为敏感，在光和热作用下容易发生降解、氧化或聚合反应，长时间放置后产生有关物质I（主要为2-巯基-4甲基-5-噻唑乙酸）和有关物质II（主要为高分子聚合物）等杂质，从而影响其用药安全。

为了解决头孢地嗪钠长时间贮存和放置的稳定性问题，人们尝试了多种新型药物制剂类型。这其中，脂质体是研究最为广泛的新型剂型之一。实践证明，将头孢菌素类药物制成脂质体对于改善其环境敏感性效果显著。

中国专利申请CN201710263114.X公开了一种头孢地嗪钠的脂质体药物制剂，该药物制剂使用D-吡喃葡萄糖酰胺作为脂质体的成膜物质稳定剂，其自身具有双亲表面活性性质，大大改善了药物的渗透现象。所得药物混悬液中的粒径分布较小并且均匀；在长时间贮存和放置后受环境因素作用后所产生的杂质含量仍然在允许范围之内。

然而，发明人发现，当上述药物悬浮液在长时间贮存（例如3个月以上）时，脂质体容易发生聚集或融合，导致粒径分布较宽；同时药物包封率会出现较大幅度的下降，从而难以满足药物制剂稳定性的要求。