[发明专利]一种合成(2S,3R)-3-取代苯基吡咯烷-2-羧酸的中间体及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种(2S,3R)‑3‑取代苯基吡咯烷‑2‑羧酸的中间体及其制备方法和应用，主要解决目前(2S,3R)‑3‑取代苯基吡咯烷‑2‑羧酸没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明以化合物II和卤代苯为原料，在有机金属试剂作用下，依次经过Michael加成反应、还原反应、脱苄基保护基反应、Boc保护反应、氧化和脱Boc保护基等反应步骤制备得到化合物I((2S,3R)‑3‑取代苯基吡咯烷‑2‑羧酸)。本方法操作方便，收率稳定，适合大规模生产。

技术领域

本发明涉及药物中间体合成领域，具体地说涉及一种合成(2S,3R)-3-取代苯基吡咯烷-2- 羧酸的中间体及其制备方法和应用。

背景技术

3-位取代脯氨酸是一类非天然手性氨基酸，当将其引入多肽中，其仲胺形成叔酰胺，从而可以防止形成氢键，稳定多肽的二级结构；此类非天然手性氨基酸是多肽和蛋白质的重要合成砌块，可以运用于多种药物的合成研究中。

(2S，3R)-3-取代苯基吡咯烷-2-羧酸属于构象约束的3-位取代的脯氨酸衍生物，具有多种生理活性，而光学异构纯的3-苯基取代脯氨酸衍生物已经成为药物化学研究的热点。文献 BioorganicMedicinal Chemistry Letters(2008),18(6),1931-1938公开了(2S,3R)-3-苯基吡咯烷-2-羧酸可作为关键中间体制备化合物IX，化合物IX是一种黑色素细胞皮质激素-4受体 (MC4R)的抑制剂，此抑制剂具有减轻体重和减少食物摄入的功效，可用于治疗癌症恶化等疾病；研究表明其抑制剂还具有治疗焦虑和抑郁的功效。专利WO2000055188A1公开了化合物X，研究发现具有优异的抗凝血酶活性，可以用作抗血栓形成剂等药物，可口服给药，副作用小。专利WO2014124651A1公开了化合物CNG-10100可以用作GluK1亚型的选择性拮抗剂的研究。

3-取代苯基吡咯烷-2-羧酸的结构中有两个手性中心，共有四种立体异构体存在。近年来，随着对其药理作用及作用机制等方面的研究和进展，化学家对3-苯基取代吡咯烷-2-羧酸的合成越来越感兴趣，尤其是光学异构纯的(2S,3R)-3-取代苯基吡咯烷-2-羧酸的立体选择性合成方法，更成为研究的热点，具有比较广阔的市场前景。因此，开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，适合大规模生产的合成方法是非常必要的。

文献Organic letters(2009),11(18),4056-9公开报道了一种立体选择性合成光学异构纯-3- 苯基取代脯氨酸的方法，具体如下：

该路线以肉桂醛和硝基乙醇为原料，以(S)-二苯基脯氨醇三甲基硅醚作为催化剂，通过不对称Michael加成反应合成化合物1-4和1-4’，再经过氢化和保护反应制得化合物1-5，通过氧化反应得到光滑异构纯的N-Boc-3-苯基取代脯氨酸。该路线第一步后处理分离异构体比较困难，不利于大规模生产。

文献Journal of Organic Chemistry(1990),55(1),270-5中报道了一种光学异构的3-苯基取代脯氨酸的合成方法：

该方法先获得产物2-5(顺式：反式为4:1)的混合物，再使用手性辅基诱导的方法获得光学异构纯的3-苯基取代脯氨酸。此方法路线较长，立体选择性差，造成总收率低下，且需要使用化学计量的手性辅基，不利于大规模制备。

发明内容

发明目的：本发明的目的是提供一种合成(2S,3R)-3-取代苯基吡咯烷-2-羧酸的关键中间体以及一种条件温和、操作方便，反应易于控制，收率较高(可以达到50％以上)的合成 (2S，3R)-3-取代苯基吡咯烷-2-羧酸的方法。

一方面，本发明提供了一种结构式(IV)的化合物：