[发明专利]一种长循环的CBMA构建的纳米载体及其制备方法

说明书

本发明公开了一种长循环的CBMA构建的纳米载体及其制备方法，所述纳米载体是由CBMA单体和交联剂BIS通过原位自由基聚合构建而成纳米载体的网状壳层结构，总体呈球形，粒径和电位均一。其中CBMA具有优异的抗蛋白吸附能力，可改善相应纳米微囊在体内的血液循环时间；BIS赋予壳层的网状结构，可改善后期的药物释放性能，本发明还可通过改变交联剂的种类，以设计环境响应性的长循环纳米载体，符合具体实施环境对纳米载体的所需要求。本发明制备过程简便，反应温和，安全环保，成本较低，具有广阔的生物医用前景。

技术领域

本发明属于生物医用材料技术领域，涉及一种在体内长循环纳米载体的制备方法，以改善药物载体在体内的利用度问题。

背景技术

近些年来，纳米药物载体由于高曲率、尺寸小的特点，具有改善药物在体内的分布并且具有对肿瘤部位的高通透性和滞留效应(EPR效应)作用，已经受到了广泛的关注。然而，一旦应用于体内，长循环特性成为其应用的重要因素。一般地，在体内的循环时间越长，纳米载体越有足够的时间向病灶部位累积，从而更好地发挥其诊断或治疗作用。然而传统的纳米载体仍不足以满足我们对其长循环性能的要求。目前，两性离子的修饰已经成为一种有效的延长血液循环时间的方法。两性离子是一种分子链上同时带有正电荷和负电荷，但整体呈电中性的物质，其高电荷赋予两性离子强烈的水化作用，可有效抑制蛋白吸附，降低单核巨噬细胞系统的吞噬作用和网状内皮系统的清除作用，从而延长载体在体内的血液循环时间。目前，利用两性离子构建的药物载体在体内的半衰期一般可延长至8-20h。

其中，羧酸甜菜碱(CB)作为研究最多的两性离子之一，已被证明其具有优异的抗蛋白吸附能力，可延长相应载体在体内的血液循环时间。Peng Zhang等人研究发现(Zhang,Peng,et al.Zwitterionic gel encapsulation promotes protein stability,enhances pharmacokinetics,and reduces immunogenicity.Proceedings of theNational Academy of Sciences 112.39(2015):12046-12051)，利用丙烯酸化的羧酸甜菜碱(CBAA)制备的纳米载体，其体内的半衰期可延长至10h。Priyesh Jain等人(Jain,Priyesh,et al.Zwitterionic hydrogels based on a degradable disulfidecarboxybetaine cross-linker.Langmuir 35.5(2018): 1864-1871)利用多步有机反应制备了羧酸甜菜碱的交联剂，并利用CBAA制备纳米载体，发现其在血液中的半衰期达到了20h。另外，Weifeng Lin等人(Lin,Weifeng,et al. Biocompatible long-circulatingstar carboxybetaine polymers.Journal of Materials Chemistry B 3.3(2015):440-448)利用甲基丙烯酸化的羧基甜菜碱(CBMA)修饰β-环糊精，制得的纳米载体在体内的半衰期达到了22h。然而，在环糊精的CBMA修饰过程中，ATRP 反应所引入的小分子如催化剂CuBr等，不利于纳米载体的生物相容性。至此，利用羧酸甜菜碱制得的纳米载体仍存在半衰期较短，以及制备过程繁琐、易引入小分子有毒成分等问题，限制了其在生物医用领域的应用。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种长循环的CBMA构建的纳米载体及其制备方法，解决目前药物载体的循环时间较短、生物利用度较差等问题。

本发明的技术目的通过以下技术方案予以实现。

一种长循环的CBMA构建的纳米载体，由单体甲基丙烯酸化的羧基甜菜碱(CBMA，即3-[[2-(甲基丙烯酰氯)乙基]二甲基铵]丙酸酯)通过原位自由基聚合方法，在以蛋白为核的外层构建聚CBMA网状壳层。纳米载体形貌为球状、粒径均一，纳米载体粒径在 10-25nm，包载前的蛋白粒径在2-4nm，增加的粒径部分为聚CBMA构建的网状壳层。