[发明专利]包含索磷布韦和拉维达韦的片剂及其制备方法

说明书

本发明提供了包含索磷布韦和拉维达韦的片剂及其制备方法，所述片剂包含分开的索磷布韦部分和拉维达韦部分，其中所述索磷布韦部分包含索磷布韦或其药学上可接受的盐，和作为崩解剂的交联羧甲基纤维素钠和/或交联聚乙烯吡咯烷酮，并且不包含拉维达韦或其药学上可接受的盐；所述拉维达韦部分包含拉维达韦或其药学上可接受的盐，和作为崩解剂的交联聚乙烯吡咯烷酮，并且不包含索磷布韦或其药学上可接受的盐。本发明制备的片剂可以降低双组分索磷布韦和拉维达韦在溶出过程中的相互干扰作用，实现快速完全的溶出。同时，其制备方法简单易行，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种包含索磷布韦和拉维达韦的片剂及其制备方法。

背景技术

索磷布韦(Sofosbuvir)是作用于丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)NS5B聚合酶靶点的抑制剂，其通过干扰抗病毒遗传物质RNA的合成、终止HCV的复制起效。索磷布韦的化学名称为：(S)-异丙基-2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-(苯氧基)磷基胺基)丙酸酯，其结构如式(I)所示：

拉维达韦(Ravidasvir)是作用于NS5A复制复合体的强效抑制剂，其化学名称为：甲基-N-[(2S)-1-[(2S)-2-[5-(6-{2-[(2S)-1-[(2S)-2-(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基]吡咯烷-2基]-1H-1,3-苯并二唑-6-基}萘酚-2-基)-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸酯二盐酸盐，其结构如式(II)所示：

将索磷布韦与拉维达韦这两种不同作用靶点的药物组合，有望构成一款全口服的泛基因型的日服一次的HCV治疗新药。

将两个不同化学性质的有效成分设计压制成单一片剂时，首先需要考虑两者的化学相容性。有效成分间化学不相容会导致其在制剂工艺及长期储存过程中发生降解反应，使含量下降，降解杂质增加，导致复方制剂的开发失败。将化学性质不相容的组分通过分别制粒(CN105534980A)或者压制成双层片(CN1615123A)以通过物理隔离确保化学稳定性是常规的制剂技术手段。除此之外，复方制剂的开发有时还需采用增溶技术，如有先将组分ledipasvir通过喷雾干燥制成固体分散体增溶，再将其与索磷布韦压制成片(CN104144682A)，确保具有合理的体内外溶出和体内生物利用度。

索磷布韦在水中略溶，在37℃和pH 2.0～7.7的条件范围内的溶解度均≥2mg/mL。市售400mg索磷布韦片可以在桨法75转/分钟条件下，实现在水、pH1.0的盐酸溶液、pH4.5的醋酸缓冲液和pH6.8的磷酸盐缓冲液中15分钟溶出度均大于85％的快速溶出目标(CN105287424A)。拉维达韦为二盐酸盐，其溶解度呈pH依赖性，在25℃下在pH1.0的盐酸溶液中的溶解度为122mg/mL，在pH3.5的磷酸缓冲液中的溶解度为73.5mg/mL，而pH进一步提高至7.5时，溶解度则骤降至0.007mg/mL。

索磷布韦在结构上有磷酰基团，其溶解速率与其离子化过程有关，制剂中局部的离子强度会显著影响药物的溶出速率。拉维达韦为二盐酸盐，其游离碱带有较强的阳性电荷。索磷布韦和拉维达韦在固体状态下具有较好的化学相容性，且在pH3.0的溶出介质中，能满足两个组分快速溶出，互不影响的目标。但研究发现两者在pH值较高的溶出介质(pH≥3.0)中，由于拉维达韦溶解度受限，导致片剂局部离子强度过高，影响索磷布韦的溶出；另一方面，索磷布韦溶出速率降低，未溶解部分药物会发生凝胶化现象，同样会反过来会干扰拉维达韦的溶出速率。

发明内容

因此，本发明要解决的技术问题是提供一种包含索磷布韦和拉维达韦的片剂及其制备方法。本发明制备的片剂可以降低双组分索磷布韦和拉维达韦在溶出过程中的相互干扰作用，实现快速完全的溶出。同时，其制备方法简单易行，适合工业化生产。