[发明专利]一种加兰他敏的制备方法

说明书

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种加兰他敏的制备方法，本发明以4‑(2‑(甲基氨基)乙基)苯基乙酸酯、多聚甲醛、胡椒环为原料合成新中间体化合物V，化合物V在氧化剂作用下氧化环合，得到中间体与碘甲烷反应后经还原得加兰他敏，该方法避免使用危险化学试剂，且合成的中间体不会产生新的杂质，以绿色催化剂代替传统催化剂，反应更加温和、经济环保且收率较高，适于工业化生产。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种加兰他敏的制备方法。

背景技术

加兰他敏(Galanthamine)，化学名为11-甲基-3-甲氧基-4a,5,9,10,11,12-六氢-6H-苯并呋喃-[3a,3,2ef][2]并氮杂卓-6-醇，分子式：C₁₇H₂₁NO₃；分子量：323.81；CAS登记号:357-70-0，结构式如下：

加兰他敏最早由保加利亚的Sopharma制药公司研究和生产，商品名为：Nivalin。药理学研究证明，它是一种强效的乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂，同时还对神经元烟碱受体具有很好的调节作用，临床广泛用于治疗阿尔兹海默症(AD)及重症肌无力等疾病。目前，该药物已在英国、爱尔兰、美国、中国等多个国家和地区上市。

天然加兰他敏主要源于石蒜科植物如石蒜、夏水仙、雪花莲等,其含量仅为万分之一左右，由于资源有限且提取工艺复杂，许多研究人员致力于加兰他敏的全合成研究，从加兰他敏的化学结构上分析,加兰他敏合成难点主要在于其含有一个类似二苯并呋喃三环骨架及一个七元氮杂环,存在4a,6,8a三个手性中心。

1962年Barton等人首次报道(J Chem Soc,1962:806-817)了加兰他敏的全合成路线，此路线以对羟基苯甲醛1为起始原料，1在氰化钾条件下氰醇化，再水解得化合物2；2与苄氯反应上保护基羟基得化合物3，经氯化亚砜得对苄氧基苯乙酰氯；化合物4与甲胺溶液发生Mannich反应得化合物5，再与对苄氧基苯乙酰氯在苯中反应得酰胺6；经氢化铝锂还原得叔胺，再经钯催化氢解去苄基得二元酚7；在弱碱条件下，用铁氰化钾氧化、缩合得化合物8；8再经氢化铝锂还原得加兰他敏，合成路线如下：

此路线为加兰他敏首次全合成路线，其中关键中间体为那维定8的氧化环合收率仅有1.4％，总收率仅为0.032％。

为了进一步提高环合的收率，以Barton等的工作作为基础，Kametani报道了(JChem Soc D,1969,8(8):425-426)以溴代二酚化合物7作为关键中间体，以铁氰化钾为氧化剂，将氧化环合的收率提高到40％：

虽然溴原子的存在能够有效阻止酚对位缩合的副反应发生，但是此反应路线长，操作复杂，产品纯度和收率都不高，且氰化物毒性较大，不适合工业化生产。

Carroll报道了(J Heterocycl Chem,1995,32(1):195-199)以酪胺9和异香兰醛10作为起始原料，经多步反应得到二溴代中间11，11经铁氰化钾氧化环合得化合物12，最后经锌粉脱溴、三仲丁基硼氢化锂(L-Selectride)还原、氢化铝锂还原得加兰他敏：

虽然L-Selectride作为还原剂提高了反应收率，但是其关键氧化环合化合物12收率仅有39％，且仍以铁氰化钾为氧化剂，不适合工业化生产。

为进一步提高氧化环合收率Kita等人(J Org Chem.1998,63(19):6625-6633)采用PIFA作为氧化剂，三氟乙醇作为溶剂，使得氧化缩合收率提高到60％：