[发明专利]一种脱镁叶绿酸a甲酯的制备方法

说明书

本发明属于制药领域，涉及一种脱镁叶绿酸a甲酯的制备方法。该制备方法包括以含叶绿素a的物质为起始物料，经过有机溶剂提取得到叶绿素a，叶绿素a再经过脱镁和甲酯化得到脱镁叶绿酸a甲酯产品，以及任选地，该产品经过进一步纯化最终得到高纯的脱镁叶绿酸a甲酯精制品。本发明方法与现有文献方法相比具有工艺收率高、产品纯度高的明显优点，还减少废酸的处理工序，降低环境污染，节约生产成本。

技术领域

本发明属于制药领域，具体而言，涉及一种脱镁叶绿酸a甲酯的制备方法。

背景技术

光动力疗法是继手术、放疗和化疗之后的又一种肿瘤治疗新技术。其治疗基础为用一定波长的光辐照富集光敏剂的肿瘤组织，由光敏剂诱发光动力学等效应，导致肿瘤组织坏死而显示治疗作用。研究表明，二氢卟吩e6对小鼠实体肉瘤-180移植瘤具有可靠的光动力学疗效，与目前国内外临床使用的光敏剂相比，它具有化学结构明确、红光治疗区吸收系数较卟啉类制剂高一个数量级、光敏作用强，且在体内清除速度快、毒性小等特点。

脱镁叶绿酸a甲酯是制备二氢卟吩e6的关键中间体。目前文献报道的脱镁叶绿酸a甲酯以螺旋藻粉为起始物料在甲醇和浓硫酸的混合溶液中直接制备。该方法得到的产品含有较多的杂质，部分杂质通过柱层析也较难去除。本发明通过实验对比表明，螺旋藻粉直接制备脱镁叶绿酸a甲酯的收率较低，质量总收率为0.05％～0.10％。因此，该方法制备脱镁叶绿酸a甲酯的产品纯度较差，成本较高。

发明概述

本发明旨在提供一种由含叶绿素a的物质经过提取叶绿素a，然后制备脱镁叶绿酸a甲酯的方法。本发明还提供一种有效精制脱镁叶绿酸a甲酯的方法。

为实现上述目的，本发明技术方案是：将含叶绿素a的物质通过有机溶剂提取得到叶绿素a，叶绿素a经过脱镁和甲酯化反应制备得到脱镁叶绿酸a甲酯产品。根据需要，该技术方案还任选包括将上述脱镁叶绿酸a甲酯产品进一步纯化，经由打浆和重结晶，得到高纯的脱镁叶绿酸a甲酯精制品(纯度99％以上)。

本发明的改进之处在于，制备工艺包括先从含叶绿素a的物质中提取叶绿素a，去除较多的杂质，再将叶绿素a通过脱镁和甲酯化反应制备得到脱镁叶绿酸a甲酯产品。该脱镁叶绿酸a甲酯产品的纯度较高，难去除的杂质较少。

本发明方法以含叶绿素a的物质为起始物料，依次经过提取、脱镁和甲酯化得到脱镁叶绿酸a甲酯产品，工艺路线例如如下所示：

制备工艺的具体操作步骤如下：

(1)提取

将含叶绿素a的物质(例如螺旋藻粉)加入提取溶剂中，在加热回流条件下，避光搅拌2h。反应体系降温，过滤，滤液避光保存。滤饼继续按照上述方法提取2次。将3次提取的滤液减压蒸干，得到叶绿素a。

(2)脱镁、甲酯化

将步骤(1)中的叶绿素a加入无水甲醇中，滴加浓硫酸。滴毕，在室温下避光搅拌至HPLC监控脱镁叶绿酸a甲酯不再增加。向反应液中加入纯化水，用10％NaOH溶液调节pH＝5-6。减压除去反应体系中的甲醇后，剩余溶液通过硅藻土垫滤。滤干后，分别用纯化水、正庚烷和丙酮与二氯甲烷的混合溶剂洗脱硅藻土。收集丙酮和二氯甲烷的溶液，减压蒸干。向反应瓶中加入少量无水甲醇，搅拌均匀后，过滤，滤饼干燥后得到脱镁叶绿酸a甲酯产品。

本发明的另一改进之处在于，精制工艺是任选的，包括将上述脱镁叶绿酸a甲酯产品进一步纯化，经由打浆和重结晶，从而得到纯度 99％以上(例如，99.0％，99.1％，99.2％，99.3％，99.4％甚至99.5％以上)的脱镁叶绿酸a甲酯精制品。

精制工艺的具体操作步骤如下：