[发明专利]一种伏格列波糖杂质I盐酸盐的制备方法

说明书

本发明提供了一种伏格列波糖杂质I盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：(S)‑(环氧乙烷甲基)氨基甲酸叔丁酯与四苄基井岗霉醇胺发生环氧化物氨化得到式Ⅲ化合物；式Ⅲ化合物的羟基进行苄基保护得到式Ⅳ化合物；式Ⅳ化合物的氨基保护基脱保护得到式Ⅴ化合物；式Ⅴ化合物与(2R,2S,4S,5S)‑5‑羟基‑2,3,4‑三(苄氧基)‑5‑[(苄氧基)甲基]‑环己酮发生缩合还原反应得到式Ⅵ化合物。本发明提供的伏格列波糖杂质I盐酸盐的制备方法，工艺流程简单，填补了目前制备伏格列波糖杂质Ⅰ技术上的空白，所制备的伏格列波糖杂质I盐酸盐可以用于伏格列波糖生产中的杂质定性和定量的研究，可以提高伏格列波糖的质量标准，从而提高伏格列波糖的用药安全。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种伏格列波糖杂质I盐酸盐的制备方法。

背景技术

伏格列波糖，化学名为(+)-1L-[1(羟基)，2,4,5/3]-5-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]氨基-1-(羟甲基)-1,2,3,4-环己四醇，CAS:83480-29-9，具有下式所示的化学结构：

伏格列波糖最早由日本Takeda公司开发，1994年首次以商品名“Basen”在日本上市，1998年在韩国上市，1999年在中国上市，用于治疗糖尿病餐后血糖升高。2009年伏格列波糖进入《国家基本医疗保险、工商保险和生育保险药品目录》。目前伏格列波糖被广泛用于Ⅰ、Ⅱ型糖尿病的预防、治疗和联合用药。伏格列波糖与磺酰脲类比较具有不刺激胰岛素分泌，与双胍类比较具有缓和而不是抑制糖类的消化吸收，与阿卡波糖比较具有用量小、腹胀等副作用少。

伏格列波糖的质量标准在日本药典JP17和韩国药典第10版中已有收载，目前中国药典已出讨论版。在日本药典JP17和韩国药典第10版中未明确指出可能含有杂质的结构，但有规定相对伏格列波糖的保留时间约为1.7，2.0和2.3的三个杂质。伏格列波糖日本IF文件和《中国药典》2020版第一次公示版中，明确的指出伏格列波糖中可能含有三个杂质的结构。结构式为：

上述三个杂质采用混合对照的方式进行系统适用性实验和杂质控制，杂质I和杂质II为异构体，目前，尚没有关于制备杂质Ⅰ的报道。伏格列波糖杂质Ⅰ是伏格列波糖质量标准中所关注的杂质，其对于伏格列波糖有关物质的研究有重大意义，因此，提供一种制备伏格列波糖杂质Ⅰ的方法显得意义重大。

发明内容

本发明的目的在于公开一种伏格列波糖杂质I盐酸盐的制备方法，工艺流程简单，填补了目前制备伏格列波糖杂质Ⅰ技术上的空白，所制备的伏格列波糖杂质I盐酸盐可以用于伏格列波糖生产中的杂质定性和定量的研究，可以提高伏格列波糖的质量标准，从而提高伏格列波糖的用药安全。

为实现上述目的，本发明提供了一种伏格列波糖杂质I盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：

步骤一：(S)-(环氧乙烷甲基)氨基甲酸叔丁酯与四苄基井岗霉醇胺发生环氧化物氨化得到式Ⅲ化合物；

步骤二：式Ⅲ化合物的羟基进行苄基保护得到式Ⅳ化合物；

步骤三：式Ⅳ化合物的氨基保护基脱保护得到式Ⅴ化合物；

步骤四：式Ⅴ化合物与(2R,2S,4S,5S)-5-羟基-2,3,4-三(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]-环己酮发生缩合还原反应得到式Ⅵ化合物；

步骤五：式Ⅵ化合物的羟基保护基脱保护后成盐，得到高纯度的伏格列波糖杂质I盐酸盐；总反应流程式为：

在一些实施方式中，在步骤二中，式Ⅲ化合物的羟基在碱性条件下进行苄基保护得到式Ⅳ化合物。

在一些实施方式中，在步骤二中，所用碱为氢氧化钾或氢氧化钠。