[发明专利]基于CRBN配体诱导PARP-1降解的化合物及制备方法和应用

权利要求书

1.一种基于CRBN配体诱导PARP-1降解的化合物，其特征在于，包括下式I所示的化合物及其药学上可接受的盐和水合物：

其中，n为3～12的整数。

2.根据权利要求1所述的基于CRBN配体诱导PARP-1降解的化合物，其特征在于，n为4～10的整数。

3.根据权利要求1所述的基于CRBN配体诱导PARP-1降解的化合物，其特征在于，所述的式I所示的化合物为式1-1所示的化合物、式1-2所示的化合物或式1-3所示的化合物；

4.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1～3任一项所述的基于CRBN配体诱导PARP-1降解的化合物和药学上可接受的赋形剂。

5.根据权利要求1～3任一项所述的基于CRBN配体诱导PARP-1降解的化合物在制备预防或/和治疗癌症的药物中的应用。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的癌症为多发性骨髓瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、食管癌、结肠癌、髓母细胞瘤、急性粒细胞白血病、慢性白血病、前列腺癌、肝细胞瘤、肾细胞瘤、宫颈癌、皮肤癌、卵巢癌、结肠癌、神经胶质瘤、甲状腺癌或胰腺癌。

7.一种式I所示的化合物的制备方法，包括以下步骤：

将式II所示的化合物与来那度胺混合溶于有机溶剂，反应得到式III所示的化合物，再将式III所示的化合物与式IV所示的化合物混合溶于有机溶剂，反应得到式I所示的化合物；

其中，式I中n与式III、式II中n具有相同含义，n为1～15的整数。

8.一种式I所示的化合物的制备方法，包括以下步骤：

1)在反应器中加入来那度胺和式II所示的化合物，加入N,N-二甲基甲酰胺溶解，随后加入HATU和三乙胺，氮气保护下15℃～35℃反应8～16小时，待反应完全后将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，降压蒸馏，得白色粗品；取白色粗品加入三氟乙酸和二氯甲烷的混合溶剂，15℃～35℃反应1～3小时，反应结束后加入甲苯降压旋蒸得粗品，甲醇重结晶得式III所示的化合物；

2)在反应器中加入式III所示的化合物、式IV所示的化合物加入N,N-二甲基甲酰胺溶解，随后加入HATU和三乙胺，氮气保护下15℃～35℃反应8～16小时，待反应完全后将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，降压蒸馏，得为经纯化的白色粗品，硅胶层析分离得式I所示的化合物；

其中，式I中n与式III、式II中n具有相同含义，n为1～15的整数。

9.根据权利要求8所述的式I所示的化合物的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述的式II所示的化合物为8-((叔丁氧羰基)氨基)辛酸、11-((叔丁氧羰基)氨基)十一酸或12-((叔丁氧羰基)氨基)十二酸。