[发明专利]基于CRBN配体诱导PARP-1降解的化合物及制备方法和应用有效
申请号: | 201910881556.9 | 申请日: | 2019-09-18 |
公开(公告)号: | CN110563703B | 公开(公告)日: | 2021-04-09 |
发明(设计)人: | 张智敏;沈正荣;黄文海;曾申昕;章迟啸;马臻;梁美好;王尊元 | 申请(专利权)人: | 浙江省医学科学院 |
主分类号: | C07D401/14 | 分类号: | C07D401/14;A61P35/00;A61P35/02;A61K31/502 |
代理公司: | 杭州求是专利事务所有限公司 33200 | 代理人: | 陈升华 |
地址: | 310013 *** | 国省代码: | 浙江;33 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 基于 crbn 诱导 parp 降解 化合物 制备 方法 应用 | ||
1.一种基于CRBN配体诱导PARP-1降解的化合物,其特征在于,包括下式I所示的化合物及其药学上可接受的盐和水合物:
其中,n为3~12的整数。
2.根据权利要求1所述的基于CRBN配体诱导PARP-1降解的化合物,其特征在于,n为4~10的整数。
3.根据权利要求1所述的基于CRBN配体诱导PARP-1降解的化合物,其特征在于,所述的式I所示的化合物为式1-1所示的化合物、式1-2所示的化合物或式1-3所示的化合物;
4.一种药物组合物,其特征在于,包括权利要求1~3任一项所述的基于CRBN配体诱导PARP-1降解的化合物和药学上可接受的赋形剂。
5.根据权利要求1~3任一项所述的基于CRBN配体诱导PARP-1降解的化合物在制备预防或/和治疗癌症的药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用,其特征在于,所述的癌症为多发性骨髓瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、食管癌、结肠癌、髓母细胞瘤、急性粒细胞白血病、慢性白血病、前列腺癌、肝细胞瘤、肾细胞瘤、宫颈癌、皮肤癌、卵巢癌、结肠癌、神经胶质瘤、甲状腺癌或胰腺癌。
7.一种式I所示的化合物的制备方法,包括以下步骤:
将式II所示的化合物与来那度胺混合溶于有机溶剂,反应得到式III所示的化合物,再将式III所示的化合物与式IV所示的化合物混合溶于有机溶剂,反应得到式I所示的化合物;
其中,式I中n与式III、式II中n具有相同含义,n为1~15的整数。
8.一种式I所示的化合物的制备方法,包括以下步骤:
1)在反应器中加入来那度胺和式II所示的化合物,加入N,N-二甲基甲酰胺溶解,随后加入HATU和三乙胺,氮气保护下15℃~35℃反应8~16小时,待反应完全后将反应液倒入水中,用乙酸乙酯萃取,合并有机相饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,降压蒸馏,得白色粗品;取白色粗品加入三氟乙酸和二氯甲烷的混合溶剂,15℃~35℃反应1~3小时,反应结束后加入甲苯降压旋蒸得粗品,甲醇重结晶得式III所示的化合物;
2)在反应器中加入式III所示的化合物、式IV所示的化合物加入N,N-二甲基甲酰胺溶解,随后加入HATU和三乙胺,氮气保护下15℃~35℃反应8~16小时,待反应完全后将反应液倒入水中,用乙酸乙酯萃取,合并有机相饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,降压蒸馏,得为经纯化的白色粗品,硅胶层析分离得式I所示的化合物;
其中,式I中n与式III、式II中n具有相同含义,n为1~15的整数。
9.根据权利要求8所述的式I所示的化合物的制备方法,其特征在于,步骤1)中,所述的式II所示的化合物为8-((叔丁氧羰基)氨基)辛酸、11-((叔丁氧羰基)氨基)十一酸或12-((叔丁氧羰基)氨基)十二酸。
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