[发明专利]基于CRBN配体诱导PARP-1降解的化合物及制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种基于CRBN配体诱导PARP‑1降解的化合物及制备方法和应用，通过使用连接链将PARP‑1小分子抑制剂和E3泛素连接酶复合体中cereblon蛋白配体连接获得双功能小分子。本发明还公开了所述化合物的制备方法和所述化合物的药物组合物，以及所述化合物和药物组合物在制备预防或/和治疗癌症的药物中的应用。所述化合物仅需较少用量即可诱导PARP‑1降解，能减轻对人体的毒副作用；还能表现出优异的PARP‑1降解作用和抗癌活性，其抗癌效果优于PARP‑1抑制剂，可用于预防或/和治疗多种癌症，在医药领域具有巨大的应用前景。

技术领域

本发明涉及药物化合物合成领域，具体涉及一种基于CRBN配体诱导PARP-1降解的化合物及制备方法和应用。

背景技术

Cereblon是由人类CRBN基因编码的蛋白，CRBN同源基因是高度保守的，这表明它在生理学中的重要性。Cereblon与损伤DNA结合蛋白1(DDBl)、Cullin-4A(CUL4A)以及Cullin-1调节器(ROCI)组成E3泛素连接酶复合体，该复合体能泛素化一系列蛋白，但具体机制尚不清楚。Cereblon泛素化靶蛋白导致成纤维细胞生长因子8(FGFB)和成纤维细胞生长因子10(FGF10)增多，说明泛素化酶复合体对于胚胎肢体生长十分重要。

研究表明：来那度胺具有抗肿瘤、免疫调节和抗血管生成等多重作用，且来那度胺可以结合cereblon，从而引发转录因子lkaros(IKZFl)和Aiolos(IKZF3)的泛素化和降解，这些转录因子对于多发性骨髓瘤的生长极其重要。在目前的多发性骨髓瘤的治疗中，高表达的cereblon与泊马度胺或类似药物的疗效密切相关。

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerases，PARP]是一类广泛存在于真核细胞中的核酶，具有介导DNA修复以及维持基因组功能完整性等功能。迄今研究发现，PARP酶家族至少有18个成员，PARP-1在各亚型中含量最高，它在细胞内ADP-核糖基化过程中发挥着90％以上的作用，并且在真核生物中具有高度进化保守性，对其研究也最为深入。PARP-1通过介导腺苷二磷酸核糖(ADP-核糖)聚合，并将其从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)转移到受体蛋白，参与单链损伤DNA的碱基切除修复通路。为维持正常生理功能，细胞必须有多种DNA损伤发现和修复机制，使受损的DNA得到及时精确的修复。现在很多抗癌药物都是通过损伤肿瘤细胞的DNA达到杀灭肿瘤的目的。但肿瘤细胞能够激活自身DNA损伤修复体系进行修复，从而对此类抗癌疗法产生耐性。因此，肿瘤治疗的一个重要途径是阻断DNA修复通路。PARP-1已成为有效的抗肿瘤靶点，多个PARP-1抑制剂已经上市用于多种癌症的治疗。但是，抑制PARP-1往往需要将药物长期维持在较高的浓度，有可能造成严重的副作用。因此，亟待开发一种在较少药物使用剂量条件下，仍具有较好的抗肿瘤效果的新型PARP-1蛋白降解靶向联合体。

发明内容

本发明的目的在于提供了一种基于CRBN配体诱导PARP-1降解的化合物及制备方法和制备药物组合物中的应用，该化合物不仅具有优异的PARP-1降解作用和抗癌活性，还能减轻对人体的毒副作用，可用于制备抗肿瘤药物。

本发明的另一目的在于提供了上述化合物或其药学上可接受的盐和水合物在制备预防或/和治疗癌症的药物中的应用。

为了实现上述发明目的，本发明提供了一种基于CRBN配体诱导PARP-1降解的化合物，包括下式I所示的化合物及其药学上可接受的盐和水合物：

其中，n为1～15的整数。

本发明通过使用连接链将PARP-1小分子抑制剂和E3泛素连接酶复合体中cereblon蛋白配体进行连接制得一种蛋白降解靶向联合体(PROTACs)双功能小分子，能够选择性诱导PARP-1降解，具有较好的抗肿瘤活性。

优选地，n为3～12的整数，优选的化合物具有比较好的诱导PARP-1降解作用和抗肿瘤活性。