[发明专利]一种富马酸地洛昔醇的制备方法

权利要求书

1.一种富马酸地洛昔醇的制备方法，包括如下步骤：

1)氨化反应：将丁二酸酐与氨化试剂进行反应，生成丁二酰亚胺，反应方程式如下：

2)烷基化反应：将丁二酰亚胺与1，2卤代乙烷在催化剂、碱存在的条件下进行反应，生成式IV化合物，反应方程式如下：

式III化合物中，X选自Br，X’选自Br；

3)酯化反应：将式IV化合物与反式-富马酸单甲酯进行反应，生成富马酸地洛昔醇，反应方程式如下：

所述步骤3)中，式IV化合物与反式-富马酸单甲酯的摩尔比为1：1～1：1.5；所述步骤3)中，碱与式IV化合物的摩尔比为1.0～2.0；所述步骤3)中，反应是在溶剂条件下进行，所述溶剂包括乙腈；所述步骤3)中，反应中使用碱，所述碱为无机碱；所述步骤3)中，酯化反应的反应温度为20～80℃。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，丁二酸酐与氨化试剂的摩尔比为1：1～1：2。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，氨化试剂选自NH₃·H₂O、NH₂OH·HCl、NH₄Cl、NH₃、NH₄OAc、尿素中的一种或多种的组合。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中还包括如下技术特征的一项或多项：

A1)氨化反应中加入催化剂，所述催化剂为亚磷酸、对甲基苯磺酸、甲磺酸中的一种或多种的组合，所述催化剂的质量为丁二酸酐质量的1～10％；

A2)所述步骤1)中氨化反应的反应温度为120～220℃；

A3)所述步骤1)中，反应后处理的方法为：将反应淬灭、重结晶，即得式II化合物。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，催化剂为相转移催化剂，所述相转移催化剂选自Bu₄N⁺Br^-、Bu₄N⁺I^-、苄基三乙基氯化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、18冠6中的一种或多种的组合。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，碱选自无机碱。

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述无机碱选自Na₂CO₃、K₂CO₃、KOH、NaOH中的一种或多种的组合。

8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，还包括如下技术特征的一项或多项：

B1)所述步骤2)中，反应是在气体保护条件下进行；

B2)所述步骤2)中，丁二酰亚胺与1，2卤代乙烷的摩尔比为1：1～1：3；

B3)所述步骤2)中，所述催化剂的质量为丁二酰亚胺质量的1～10％；

B4)所述步骤2)中，碱与丁二酰亚胺的摩尔比为1～2；

B5)所述步骤2)中，反应是在溶剂存在的条件下进行，所述溶剂选自乙腈，DMF，丙酮，四氢呋喃，1，4-dioxane中的一种或多种的组合；

B6)所述步骤2)中，反应温度为20～90℃。

9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，反应后处理的方法为：将反应淬灭、萃取、有机相脱溶剂、纯化后即得式IV化合物。

10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中，所述无机碱选自碳酸钠和/或碳酸钾。

11.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中，反应后处理的方法为：将反应淬灭，萃取，脱溶剂、醇溶解，抽滤后即得富马酸地洛昔醇。