[发明专利]一种富马酸地洛昔醇的制备方法

说明书

本发明涉及原料药制备方法技术领域，具体涉及原料药富马酸地洛昔醇的制备方法。所述制备方法包括如下步骤：1)氨化反应：将丁二酸酐与氨化试剂进行反应，生成丁二酰亚胺；2)烷基化反应：将丁二酰亚胺与1，2卤代乙烷在催化剂、碱存在的条件下进行反应，生成式IV化合物；3)酯化反应：将式IV化合物与反式‑富马酸单甲酯进行反应，生成富马酸地洛昔醇。本发明所需物料试剂方便易得、反应步骤较短总产率比较高、产品通过重结晶易于纯化、基毒杂质通过重结晶易于控制等优点。

技术领域

本发明涉及原料药制备方法技术领域，具体涉及原料药富马酸地洛昔醇的制备方法。

背景技术

富马酸地洛昔醇(Diroximel Fumarete，ALKS-8700,BII098)，商品名Vumerity，是一种新型口服富马酸药物，用于复发型多发性硬化症(RMS)的治疗。富马酸地洛昔醇由Alkermes研制，已授权给百健，该药属于免疫抑制剂，每日口服2次，属于控释剂型的富马酸单甲酯(MMF)前药，可在体内快速转化为MMF。

2019年，百健与合作伙伴Alkermes联合宣布，双方已向美国食品和药物管理局提交了diroximel fumarate(BIIB098)的新药申请(NDA)。2019年02月25日，FDA受理Alkermes/百健多发性硬化症药物富马酸地洛昔醇(商品名为Vumerity)上市申请，适应症为复发缓解型多发性硬化症(RRMS)。

富马酸地洛昔醇英文名为：4-O-[2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)ethyl]-1-O-methyl(E)-but-2-enedioate，中文名称：2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基甲基富马酸酯。CAS：1577222-14-0，分子式为C11H13NO6，该药物分子中含有(E)-富马酸单甲酯及2,5-二氧代吡咯烷结构单元，其结构式如下：

在2014年，Alkermes公司首次报道了富马酸地洛昔醇的合成方法(US 8669281B1，WO 2014152494A1)，并对富马酸地洛昔醇的结构进行专利保护，如下：

其中，R1为未取代的C1-6烷基，L为未取代的C1-6烷基链,未取代的C3-10碳环,未取代的C6-10芳环等。R2或R3为H,C1-6烷基,C2-6烯基等。用反式富马酸单甲酯和N-(2-羟乙基)丁二酰胺经过缩合反应，制备富马酸地洛昔醇，产率为35％。具体路线如下：

发明内容

鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种制备富马酸地洛昔醇的新合成路线，所需物料试剂方便易得、反应产率大大提高、产品易于纯化、杂质易于控制等优点，该制备方法具有明显的技术优势。

为实现上述目的及其他相关目的，本发明的一方面提供一种富马酸地洛昔醇的制备方法，包括如下步骤：

1)氨化反应：将丁二酸酐与氨化试剂进行反应，生成丁二酰亚胺，反应方程式如下：

2)烷基化反应：将丁二酰亚胺与1，2卤代乙烷在催化剂、碱存在的条件下进行反应，生成式IV化合物，反应方程式如下：

式III化合物中，X选自Br、Cl、或I，X’选自Br、Cl、或I；

3)酯化反应：将式IV化合物与反式-富马酸单甲酯进行反应，生成富马酸地洛昔醇，反应方程式如下：

在本发明的一些实施方式中，所述步骤1)中，丁二酸酐与氨化试剂的摩尔比为1：1～1：2。