[发明专利]果糖和RGD肽共修饰的双重靶向三阴性乳腺癌的脂质材料

说明书

本发明公开了一种新型脂质材料，用于实现三阴性乳腺癌靶向药物的传递。所述的新型脂质材料以赖氨酸为连接基团，分别与胆甾部分、果糖部分和RGD部分连接。可利用该新型脂质材料中的果糖和RGD分别与三阴性乳腺癌细胞表面高表达的果糖转运体GLUT5和整合素受体α_vβ₃之间的亲和力，实现对三阴性乳腺癌的双重靶向功能，发挥更强的三阴性乳腺癌靶向治疗作用。该新型脂质材料可用于脂质体、纳米粒、胶束等在内的不同剂型，所制成的载紫杉醇脂质体具有明显的三阴性乳腺癌靶向性，拥有广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及一类新型脂质材料及其在药物传递系统中的应用，具体是指在其对照品——果糖修饰的脂质材料和RGD肽修饰的脂质材料的基础上，将果糖和RGD用于共同修饰脂质材料，使其具有双重靶向三阴性乳腺癌的功能，期望进一步提高药物对三阴性乳腺癌的靶向能力。本发明包括该材料的制备和表征，及其作为药物载体在药物传递中的应用，属于医药技术领域。

背景技术

乳腺癌，作为严重影响女性生存、生活的恶性肿瘤，被称为女性的第一杀手；2019年1月，国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据，其中，女性方面恶性肿瘤发病首位即为乳腺癌。并且，在全球范围内，发达国家和发展中国家女性的乳腺癌发病率均排名第一。三阴性乳腺癌（Triple-negative breast cancer，TNBC）是指雌激素受体（estrogenreceptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR ）、人表皮生长因子受体2（humanepidermal growth factor receptor 2，Her-2）均为阴性的乳腺癌，是乳腺癌中侵袭性最强的一种亚型，约占全部乳腺癌的20％。TNBC具有特殊的生物学行为和临床病理特征，如发病年龄小、侵袭性强、转移率高、总生存率低、预后差等特点。目前，用于治疗三阴性乳腺癌的药物仅有一个被批准上市，即以PD-L1为靶点的免疫治疗药物Atezolizumab。可见，三阴性乳腺癌独特的病理特征，使其缺乏治疗靶点，导致用于治疗TNBC的药物极其匮乏。

目前，临床上用于三阴性乳腺癌的治疗以手术、放疗和化疗（如紫杉醇、阿霉素、顺铂等）为主。缺乏肿瘤特异性是化疗药物的主要问题之一。化疗药物在正常细胞和癌细胞中非选择性的分布，不仅诱发过度的全身毒性，而且还减少肿瘤细胞中的药物积累，从而降低药物疗效，也会导致肿瘤对化疗药物的抗性。此外，药物与血浆和组织蛋白的无限制相互作用，可能导致化疗药物快速失活，从而进一步降低化疗药物的药效。因此，新型靶向递药系统（targeting drug delivery system, TDDS）的设计，在开发治疗三阴性乳腺癌的药物中有着举足轻重的作用。近年来，研究人员利用己糖转运体（GLUTs）、整合素受体、叶酸受体、转铁蛋白受体等不同类型的配体对药物递药系统进行修饰，以达到对肿瘤的靶向治疗的目的。

癌细胞具有增殖活跃和生长旺盛的特征，因此它们表现出与正常细胞不同的代谢特征，即使在氧气充足的条件下，癌细胞也容易进行糖酵解并产生大量乳酸，这就是Warburg效应。快速增殖和Warburg效应使癌细胞消耗了大量葡萄糖，使得癌细胞内部仍然呈现出低葡萄糖的微环境。为了在葡萄糖不足的微环境中生存，癌细胞可以利用其他营养物，如果糖，来代替葡萄糖。乳腺癌对于果糖的摄取比其他类型的肿瘤高8-10倍，并且远远高于正常乳腺细胞对果糖的摄取，而乳腺癌细胞和正常乳腺细胞对于葡萄糖的摄取仅有微小变化。这些结果表明果糖可以相对选择性地用于乳腺癌细胞。在己糖转运蛋白（GLUTs）的14种亚型种，仅有GLUT₂和GLUT₅能够转运果糖。其中，GLUT₅对其他碳水化合物具有非常低的亲和力，因此GLUT₅是果糖特异性转运蛋白。GLUT₅负责果糖的主要转运，而GLUT₂仅仅转运少量的果糖，如GLUT₂在MCF-7和MDA-MB-231细胞的总果糖通量中分别占12％和30％。此外，GLUT₅在乳腺癌中过度表达，而正常乳腺组织中很少表达。因此，我们设想将果糖修饰于脂质体表面，可实现对三阴性乳腺癌的靶向。