[发明专利]一种咪喹莫特壳聚糖纳米粒子制备方法

说明书

本发明公开了一种咪喹莫特壳聚糖纳米粒子制备方法，具体包括以下步骤：S1、咪喹莫特的制备：将硝化剂加入至4‑羟基喹啉的有机溶剂中进行硝化反应制得3‑硝基4‑羟基喹啉，本发明涉及医药制备技术领域。该咪喹莫特壳聚糖纳米粒子制备方法，通过取咪喹莫特用醋酸溶解后加入壳聚糖水溶液中配制成咪喹莫特壳聚糖水溶液，再利用三聚磷酸钠水溶液加入并且不断搅拌，混合4‑10小时，离心，沉淀用吐温80水溶液分散溶解，离心，滤除上清液，沉淀烘干，制备出来的咪喹莫特壳聚糖纳米粒子作用与人体上在较短的时间便可以被吸收，并且吸收效果较好，容易被人体吸收，咪喹莫特纳米粒子在制备过程中粒子的分布较均匀，载药量与包封率较高。

技术领域

本发明涉及医药制备技术领域，具体为一种咪喹莫特壳聚糖纳米粒子制备方法。

背景技术

咪喹莫特化学名为：l-异丁基-lH-咪唑[4，5-C]喹啉-4-胺，它是免疫调节剂，也是干扰素诱导剂，咪喹莫特，属咪唑喹啉类化合物，分子式:C14H16N4，是一个小分子免疫调节剂，其治疗外生殖器/肛周疣的作用机制尚不清楚，本品不具有直接抗病毒活性，也不引起直接的、非特异的细胞溶解破坏作用，但临床前研究提示本品可能通过诱导体内包括INF-α在内的细胞因子而产生抗病毒活性，纳米粒作为一个新型的皮肤载体给药系统，可与皮肤表面结合，改变角质层的分配系数而促进药物转运，由于咪喹莫特难溶于水和常用有机溶剂，无法采用乳液聚合法和液中干燥法等常规方法制备纳米粒，制备纳米粒的高分子材料很多，但多数存在生物相容性不好及有一定毒性等问题，壳聚糖是目前公认的很有发展前途的天然高分子化合物，壳聚糖与醋酸等结合可溶于水而形成凝胶，形成凝胶后可包裹药物，且对药物有良好的透过性；壳聚糖无皮肤刺激性，与人体有很好的相容性；壳聚糖和咪喹莫特的分子结构中都含有碱性氨基，能溶于醋酸溶液中，故采用咪喹莫特为模型药物，在微乳液中采用壳聚糖交联法制备咪喹莫特纳米粒。

目前对于咪喹莫特纳米粒子的应用，咪喹莫特纳米粒子作用与人体后需要2到3周时间才可以被吸收，咪喹莫特纳米粒子起效时间较长，咪喹莫特纳米粒子的吸收效果较差，比较不容易被人体吸收，并且咪喹莫特纳米粒子在制备过程中粒子的分布较不均匀，载药量与包封率较低。

发明内容

(一)解决的技术问题

针对现有技术的不足，本发明提供了一种咪喹莫特壳聚糖纳米粒子制备方法，解决了目前对于咪喹莫特纳米粒子的应用，咪喹莫特纳米粒子作用与人体后需要2到3周时间才可以被吸收，咪喹莫特纳米粒子起效时间较长，咪喹莫特纳米粒子的吸收效果较差，比较不容易被人体吸收，并且咪喹莫特纳米粒子在制备过程中粒子的分布较不均匀，载药量与包封率较低的问题。

(二)技术方案

为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：一种咪喹莫特壳聚糖纳米粒子制备方法，具体包括以下步骤：

S1、咪喹莫特的制备：将硝化剂加入至4-羟基喹啉的有机溶剂中进行硝化反应制得3-硝基4-羟基喹啉，母液经蒸馏处理后循环套用，然后将3-硝基 -4-羟基喹啉经氯化亚砜氯化反应，得到中间体3-硝基-4-氯-喹啉反应液，再用三乙胺调至弱碱性后直接在反应液中加入三乙胺和异丁胺的混合物进行胺化反应，得到3-硝基-4-异丁胺基喹啉，3-硝基-4-异丁胺基喹啉在催化剂作用下，在有机溶剂中与氢气进行氢化反应，用甲酸调pH值至5-7使析出结晶，固液分离后得到中间体3-氨基-4-异丁胺基喹啉的甲酸盐，3-氨基-4-异丁胺基喹啉的甲酸盐经高温环合，得到环合后的反应物1-异丁基-1H-咪唑并[4， 5-C]喹啉，再将其与过氧乙酸在催化剂的作用下进行氧化反应，将氧化反应产物在对甲苯磺酰氯存在下与氨水反应得咪喹莫特粗品，咪喹莫特粗品与盐酸作用生成咪喹莫特盐酸盐，再用氨水进行碱解反应，得到咪喹莫特；