[发明专利]一种双pH敏感型的药物载体系统及其制备方法

权利要求书

1.一种双pH敏感型药物载体系统的制备方法，其特征在于主要包括如下步骤：

步骤一，将壳聚糖CHI分散在水中，调节pH至5-6，得到溶液a；将模型药物阿霉素加入到中空二氧化锰H-MnO₂的水溶液中，在20-30℃下避光搅拌20-30h，得到溶液b；再将溶液a滴加到溶液b中，再继续避光反应2-3h，所得固体产物即为接枝壳聚糖且装载阿霉素的中空二氧化锰DOX@H-MnO₂-CHI；

步骤二，将DOX@H-MnO₂-CHI分散在PBS缓冲液或水中，再加入单苯甲醛封端的聚乙二醇mPEG-CHO，于20-30℃下继续反应60-80h，得到即双pH敏感型药物载体系统，缩写为DOX@H-MnO₂-CHI-PEG。

2.根据权利要求1所述的一种双pH敏感型药物载体系统的制备方法，其特征在于步骤一中，壳聚糖在溶液a中的投加浓度范围为0.1-0.2mg/mL；中空二氧化锰的水溶液的浓度范围为2.5-3.0mg/mL，模型药物阿霉素在该水溶液中的投加浓度在0.5-1.5 mg/mL范围内；壳聚糖CHI和中空二氧化锰H-MnO₂之间的质量比为1：（10-15）。

3.根据权利要求1所述的一种双pH敏感型药物载体系统的制备方法，其特征在于步骤二中，DOX@H-MnO₂-CHI和mPEG-CHO在PBS缓冲溶液或水中投加浓度均为6-10mg/mL范围内。

4.根据权利要求1所述的一种双pH敏感型药物载体系统的制备方法，其特征在于中空二氧化锰纳米粒子的粒径在80-120nm范围内。

5.根据权利要求1所述的一种双pH敏感型药物载体系统的制备方法，其特征在于中空二氧化锰纳米粒子的制备方法包括如下步骤：

（1）将正硅酸四乙酯加到乙醇、水、氨水的混合溶液中，在20-30℃下搅拌1-3 h，形成白色胶状悬浮液，清洗、冻干，得到固体二氧化硅；其中，正硅酸四乙酯、乙醇、水、氨水的体积比为（1.5-2）：（40-45）：（6-7）:1，氨水浓度为25%-28%；

（2）取固体二氧化硅分散在水中，浓度控制在5-6 mg/mL，标记为溶液A；将十六烷基三甲基溴化铵分散在乙醇和氨水、水的混合液中，十六烷基三甲基溴化铵浓度控制在4-8 mg/mL，混合液中水、乙醇和氨水的体积比为（35-45）:（35-45）:1，标记为溶液B；将溶液A与溶液B混合后，在20-30℃下反应0.25-0.75h，加入KMnO₄继续反应5-7 h，离心收集带核和模板的二氧化锰，再分散在水中，得到悬浮液；其中，固体二氧化硅、十六烷基三甲基溴化铵、KMnO₄的质量比为1：（2.5-3.5）（2.5-3.5）；

（3）将Na₂CO₃ 加到步骤（2）所得悬浮液中，在40-60 ℃ 下搅拌10-14 h，所得固体产物洗涤、冻干后，得到去核带模板的二氧化锰；其中，Na₂CO₃ 与 悬浮液中带核和模板的二氧化锰的质量比为（5-7）: 1；

（4）将步骤（3）所得去核带模板的二氧化锰分散在甲醇和氨水的混合溶液中，分散后浓度在8-12 mg/mL范围内，然后在50-70 ℃下继续反应30-50 h，洗涤干燥后，得到中空二氧化锰；其中，甲醇和氨水的体积比为（8-12）：1。

6.根据权利要求1所述的一种双pH敏感型药物载体系统的制备方法，其特征在于所述单苯甲醛封端的聚乙二醇的制备方法，主要步骤如下：

1）将mPEG溶解二氯甲烷中，加入对醛基苯甲酸、4-二甲氨基吡啶DMAP和N,N`-二环己基碳二亚胺DCC，在20-30℃下反应20-30h后，过滤掉悬浮物，除去溶剂后得到白色固体；

2）将所得白色固体用水溶解过滤，滤液用二氯甲烷萃取后再用Na₂SO₄干燥2-6h，并经浓缩，用乙醚沉淀，干燥后即得到单苯甲醛封端的聚乙二醇mPEG-CHO。

7.根据权利要求6所述的一种双pH敏感型药物载体系统的制备方法，其特征在于步骤1）中，mPEG在二氯甲烷中的浓度为30-40 mg/mL；对醛基苯甲酸、DMAP、DCC和mPEG的质量比分别为（8-10）：1：（12-14）：（14-16）。