[发明专利]一种双pH敏感型的药物载体系统及其制备方法

说明书

本发明公开了双pH敏感型的药物载体系统，采用在包载有抗癌药物阿霉素（DOX）的H‑MnO₂表面修饰“阀门”壳聚糖（CHI）以封堵孔道；然后将单苯甲醛封端的聚乙二醇（mPEG‑CHO）通过亚胺键与CHI连接，制得双pH敏感型药物载体系统DOX@H‑MnO₂‑CHI‑PEG。该药物载体系统，在mPEG的保护下，载体在正常生理条件下（pH 7.4）可“隐形”，以避免被正常细胞的非特异性吞噬，并可延长其于体内的循环时间；而在肿瘤组织的微酸性环境下（pH‑6.5），连接mPEG与CHI的亚胺键水解断裂，保护层mPEG脱落，裸露出带正电的CHI，实现酸激活，促进肿瘤细胞对载体的摄取，有助于载体进入癌细胞；在癌细胞内更酸的环境（pH‑5.5）下，H‑MnO₂可进一步降解，进而释放DOX以杀死癌细胞。

技术领域

本发明属于药物载体领域，具体涉及一种双pH敏感型的药物载体系统及其制备方法。

背景技术

为了改善化疗中存在的缺陷并提高化疗的有效性，药物载体系统(DDS)应运而生。这是由于药物载体系统可以通过外部或内部信号在特定位点响应按需释放药物。例如，药物载体系统包括有氧化还原、pH、光、酶单刺激响应、双重刺激响应或者多种不同刺激响应等多种药物载体系统。

利用pH响应来构建药物载体系统，是其中应用的最为广泛的。对pH响应的聚合物一般都含有弱碱或者弱酸性官能团。弱碱性官能团一氨基(-NH₂)在酸性条件下可以接受一个质子而带正电，聚合物长链由于同性相斥而舒张，而在中性和碱性条件下，聚合物长链则会因为电荷的减少而收缩；弱酸性官能团一羧基(-COOH)在碱性条件下可以接受一个电子而带负电，聚合物长链由于同性相斥而舒张，而在中性和酸性条件下，聚合物长链则会因为电荷的减少而收缩。基团的离子化程度随溶液pH值变化，导致分子链构象随之变化。

传统的双pH敏感的纳米粒子药物载体系统，其设计思路一般为：根据肿瘤微环境中pH差异来设计，首先在基体材料表面接枝上带有弱碱性官能团—氨基或者带有酰胺键基团的化合物，在此基础上进一步接枝上另外一种对pH敏感的基团，在肿瘤组织弱酸性条件下，外层的pH敏感的基团水解，使得纳米粒子显露出带正电荷的氨基，增强细胞对载体的摄取。在肿瘤细胞内，更酸性条件下，内层的pH敏感的基团，进一步水解，释放药物，杀死细胞，以此来实现双pH敏感的药物载体系统。但是，由于细胞体内复杂的环境，使得药物载体很难到达肿瘤部位，从而不能在细胞内释放药物。例如，药物载体的聚集从而快速地从血液循环中清除，在药物传递载体到达或者进去肿瘤细胞之前已经释放了药物，以及被正常组织非特异性吞噬摄取等等。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对上述现有技术存在的不足而提供一种双pH敏感型药物载体系统，相比传统的载药载体，通过“动态保护”策略逐步酸激活机制，使得载体系统可以达到肿瘤触发细胞内药物释放的目的，可以有效提高药物利用率和包封率，在细胞内药物释放以更好地实现细胞凋亡。

本发明为解决上述提出的问题所采用的技术方案为：

一种双pH敏感型药物载体系统，它是以中空二氧化锰纳米粒子(H-MnO₂)为基体，装载上模型药物后，通过接枝碱性多糖壳聚糖(CHI)，再用单苯甲醛封端的聚乙二醇(mPEG-CHO)修饰得到的。

上述双pH敏感型药物载体系统的制备方法，主要包括如下步骤：

步骤一，将适量的壳聚糖(CHI)分散在去离子水中，用乙酸调节pH至5-6，得到溶液a；将一定量的模型药物阿霉素滴加到中空二氧化锰H-MnO₂的水溶液中，在20-30℃下避光剧烈搅拌20-30h，得到溶液b；再将溶液a滴加到溶液b中，在20-30℃下避光反应2-3h，所得固体产物即为接枝壳聚糖且装载阿霉素的中空二氧化锰(DOX@H-MnO₂-CHI)；