[发明专利]一种高纯度头孢妥仑匹酯制备方法

说明书

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种高纯度头孢妥仑匹酯的制备方法。具体步骤如下，头孢妥仑钠（1）和特戊酸碘甲酯（2）控温在‑30~‑35^oC反应，得到头孢妥仑匹酯（3）溶液，经过有机相/水混合溶剂萃取、0.1%碳酸氢钠水溶液洗涤、有机相惰性溶剂析晶、粗品经过乙酸乙酯转晶纯化，得到纯度大于99.5%、单杂小于0.1%的高纯度头孢妥仑匹酯，达到该品种USP原料药标准。技术方案还提供了头孢妥仑匹酯的精制方法，直接通过乙酸乙酯溶解析晶，得到结晶型头孢妥仑匹酯产品，操作简单，易控制，收率高，质量好，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物领域，涉及一种化合物的制备方法，尤其涉及一种头孢妥仑匹酯的制备方法。

背景技术

头孢妥仑匹酯，化学名：2,2-二甲基丙酰氧甲基(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亚氨乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯，是日本明治制果株式会社研制的第三代头孢菌素，已于1994年在日本上市，商品名Meiact，用于治疗革兰阳性菌及阴性菌引起的感染。

头孢妥仑匹酯的制备方法公开于US20060173175、WO2005016936和US4839350，在诸多路线中，都包含头孢妥仑钠(式1)与特戊酸碘甲酯(式2)经过酯化得到头孢妥仑匹酯(式3)，反应方程式如下：

此反应得到的产品纯度不稳定，针对式3化合物后处理的方法，专利WO2005016936采取溶媒析晶发得到式3粗品，但纯度较低(96.8％)，且头孢妥仑匹酯E异构体杂质含量较高(0.78％)。CN101560216A 公开了头孢妥仑匹酯的精制方法，通过制备头孢妥仑匹酯水相，调节溶液pH值及酸性萃取和溶媒析晶处理，得到的固体为有晶型的头孢妥仑匹酯，纯度为98.1～98.8％，但析晶过程中需要旋蒸浓缩溶剂，温度太高，在浓缩后期过量的特戊酸碘甲酯提供酸性环境，导致产生的杂质如羟甲基头孢妥仑匹酯、Δ³异构体、 E异构体及α特戊酰基头孢妥仑匹酯、二聚体、开环二聚体等杂质大，直接降低了产品的质量，得到的头孢妥仑匹酯产物很难复核药典规定。同时工艺操作繁琐，耗时多，生产效率低，限制了规模化生产。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中的缺陷，解决头孢妥仑匹酯所得产品纯度较低、工业化生产繁琐、精制效率低的技术难点，提供一种工艺简单、反应条件温和、产品收率纯度高、适合工业化大生产的头孢妥仑匹酯制备工艺。本发明的技术方案如下：

一种高纯度头孢妥仑匹酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤一：控制反应温度，在有机溶剂I中头孢妥仑钠(1)与特戊酸碘甲酯(2)经过酯化得到式头孢妥仑匹酯(3)反应液；

步骤二：式(3)头孢妥仑匹酯反应液经过有机溶剂II/水萃取、洗涤、有机溶剂III析晶和精制，得到高纯度的头孢妥仑匹酯纯品。

步骤一中所述的头孢妥仑钠(1)、特戊酸碘甲酯(2)的投料摩尔比为1:1.0。。

于步骤一中反应温度范围为-20～-35℃，优选为-30～-35℃。

步骤一中有机溶剂I为二甲基亚砜、二氧六环和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，，优选为N,N-二甲基甲酰胺。

步骤二中所述的溶剂II为乙酸异丙酯。

步骤二中加入溶剂III/水萃取分液后，有机相再加入碳酸氢钠水溶液，继续搅拌萃取。

步骤二中有机溶剂III为异丙醚、甲基叔丁基醚、环己烷。

具体来说

一种头孢妥仑匹酯的制备方法，其特征在于包括以下步骤：