[发明专利]一种瑞加德松的制备方法

说明书

本发明公开了一种瑞加德松的制备方法，包括以下步骤：①将2‑氯腺苷和水合肼以碳酸钾为催化剂反应制备2‑肼基腺苷；②将2‑肼基腺苷和2‑甲酰基‑3‑氧代丙酸乙酯以PEG和水为反应介质，反应制得式(3)化合物；③将式(3)化合物、25％～30％甲胺水溶液以PEG为反应介质，反应制得瑞加德松。本发明将2‑氯腺苷作为起始原料，使用无机碱碳酸钾提高了第一步反应的选择性并且使得有毒物质水合肼的用量达到最小。本发明在合成过程中，使用聚乙二醇作为反应介质，有效地缩短了反应所需时间、降低了反应温度；同时取得了不错的收率和纯度。

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及一种腺苷受体激动剂瑞加德松的制备方法。

背景技术

瑞加德松(Regadenoson)化学名2-[4-[(甲基氨基)羰基]-1H-吡唑-1-基]腺苷酸是一种A_2A腺苷受体激动剂。这种冠状血管舒张剂能够迅速增加冠脉血流量并且保持最佳的作用时间(2～3分钟的生物半衰期)，因此该药物对放射性核素心肌灌注显像有很高的实用价值。

相比于腺苷而言，该化合物在人体内有着更短的半衰期(小于10秒)，因此本领域迫切需要寻找新型、便利、能够大量生产且高产率、高纯度的合成方法。

美国专利文献US6403567首次公开了该化合物及用于制备该化合物的方法。通过2-肼腺苷在乙醇溶液中回流条件下与2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯反应，生成1-{9[4S,2R,3R,5R]-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-甲酸乙酯。然后，以该甲酸乙酯的核苷衍生物为底物，用叔丁基二甲基氯硅烷为保护剂，在DMF中用咪唑做催化剂，生成1-{9[4S,2R,3R,5R]-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-甲酸乙酯的三甲基硅烷衍生物。1-{9[4S,2R,3R,5R]-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-甲酸乙酯的三甲基硅烷衍生物经碱水解，形成羧酸物，再与甲胺反应，生成(1-{9[4S,2R,3R,5R]-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基甲酰胺的三甲基硅烷衍生物。(1-{9[4S,2R,3R,5R]-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基甲酰胺的三甲基硅烷衍生物在甲醇溶液中与四丁基氟化铵反应，生成化合物(1-{9[4S,2R,3R,5R]-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基甲酰胺，即瑞加德松。

中国专利文献CN 104744540A(申请号201310732545.7)公开了一种制备瑞加德松的方法，将2’,3’,5’-三叔丁基二甲基硅氧基-2-肼基腺苷为反应原料与2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯在异丙醇中发生环化反应，生成1-{9[4S,2R,3R,5R]-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-甲酸乙酯；之后以1-{9[4S,2R,3R,5R]-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-甲酸乙酯为底物，与甲胺的甲醇溶液发生酰化反应；然后在甲醇溶液中，与四丁基氟化铵反应脱去羟基保护制得瑞加德松。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种反应选择性高、收率和纯度较高的瑞加德松的制备方法。

实现本发明目的的技术方案是一种瑞加德松的制备方法，包括以下步骤：

①将2-氯腺苷和水合肼以碳酸钾为催化剂反应制备2-肼基腺苷。

②将2-肼基腺苷和2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯以PEG和水为反应介质，反应制得式(3)化合物。

③将式(3)化合物、25％～30％甲胺水溶液以PEG为反应介质，反应制得瑞加德松。