[发明专利]一种alpha-三-O-乙酰基葡萄糖醛酸甲酯溴代物的绿色化学制备方法

说明书

本发明提供了一种alpha‑三‑O‑乙酰基葡萄糖醛酸甲酯溴代物的绿色化学制备方法，以溴化钠、硫酸和甲叔醚体系代替了传统的氢溴酸或溴化钛方法，体系反应干净，产物可以直接从体系中析晶分离，产物收率高、纯度高，副产物硫酸钠可以回收利用，蒸馏出的甲叔醚和析晶后的浓缩母液可以循环利用，做到零排放、无污染，可以进行大规模alpha‑三‑O‑乙酰基葡萄糖醛酸甲酯溴代物制备，有利于葡萄糖醛酸相关药物和功能化合物的研发和生产。

技术领域

本发明属于糖化学合成领域，具体涉及一种alpha-三-O-乙酰基葡萄糖醛酸甲酯溴代物的化学制备方法。

背景技术

alpha-三-O-乙酰基葡萄糖醛酸甲酯溴代物是葡萄糖醛酸糖衍生物或修饰物的重要合成砌块，在相关糖类药物和诊断试剂研发和生产过程中有重要的用途，例如治疗肠胃炎药物托法替尼糖基化改造前体药物的制备（WO 2018217700A1）、天然药物灯盏花乙素的制备（CN 107759472A）、滴虫性阴道炎诊断试剂Beta-葡萄糖醛酸苷酶底物的制备（CN108129530A）。

现有制备Alpha-三-O-乙酰基葡萄糖醛酸甲酯溴代物的方法一般以beta-四-O-乙酰基葡萄糖醛酸甲酯为原料和氢溴酸（A Mechanism-Based Approach to ScreeningMetagenomic Libraries for Discovery of Unconventional Glycosidases, AngewChem Int Edit 2018, 57, 11359-11364）或者四溴化钛（Design, synthesis and invitro evaluation of β-glucuronidase-sensitive prodrug of 5-aminolevulinicacid for photodiagnosis of breast cancer cells，Bioorganic Chemistry, 2018,78, 372-380）反应，这些方法最大的缺点是工艺过程产生大量的酸性或含有金属的废水、容易造成环境污染、产业化困难。

发明内容

针对现有alpha-三-O-乙酰基葡萄糖醛酸甲酯溴代物生产工艺废水难处理的问题，本发明提供了一种alpha-三-O-乙酰基葡萄糖醛酸甲酯溴代物的化学合成方法，收率高、母液可以套用，适于工业化生产。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案。

一种alpha-三-O-乙酰基葡萄糖醛酸甲酯溴代物的合成方法，包括以下步骤：

（1）beta-四-O-乙酰基葡萄糖醛酸甲酯和溴化钠溶解于甲叔醚中，滴加浓硫酸保温反应，反应液冷至常温后过滤获得滤液和硫酸钠；

（2）步骤（1）的滤液浓缩获得浓缩液，浓缩蒸出的甲叔醚返回步骤（1），浓缩液降温析晶，过滤后得alpha-三-O-乙酰基葡萄糖醛酸甲酯溴代物和母液，母液返回步骤（1）。

步骤（1）中，beta-四-O-乙酰基葡萄糖醛酸甲酯、溴化钠和浓硫酸的摩尔比为1.0:1.0~1.05: 1.05~1.2。

步骤（1）中，反应温度为40~50℃。

步骤（2）中，浓缩液的体积为反应液的1/4~1/3。

步骤（2）中，析晶温度为-5~5℃。

合成路线如下：

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本发明具有以下优点：