[发明专利]用于治疗癌症的伊立替康的固体口服剂型

说明书

本发明涉及组合物，具体为固体药物组合物，其包含呈游离碱的式I的化合物或其盐，以及足以实现化合物(I)增溶溶解的量的混合物，所述混合物包含媒介物和非离子表面活性剂；并且通常，其中所述组合物包被有肠溶衣。此类组合物尤其可用于癌症的治疗。

分案申请声明

本申请是第201580013710.0号中国专利申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及包含伊立替康(或其药学可接受的盐)并且意图口服用于治疗癌症的药物组合物。通常，口服剂型为固体剂型，与先前测试的伊立替康的口服制剂相比，该固体剂型具有高的伊立替康的口服生物利用度，以及同时具有低的吸收变化性。本发明还涉及稳定的固体口服剂型的制备以及稳定的固体口服剂型例如在治疗癌症中的使用方法。通常，组合物与5氟尿嘧啶(5-FU)或与卡培他滨(为5-FU的口服前药)组合口服施用。口服制剂意图用于患有转移性结肠直肠癌(mCRC)、转移性乳腺癌(mBC)或响应于伊立替康抗肿瘤活性的其它癌症适应症的患者。

发明背景

伊立替康(7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]-羰基氧基喜树碱)为从诸如喜树的植物中提取的天然生物碱喜树碱的半合成类似物。伊立替康为拓扑异构酶I抑制剂类别的抗肿瘤剂并且用于治疗各种类型的癌症，如转移性结肠直肠癌(mCRC)、非小细胞肺癌(NSCLC)和三阴乳腺癌。伊立替康为活性代谢物SN-38的前体并且在体内被羧酸酯酶(主要在肝脏中)转化成活性代谢物SN-38。在人类和啮齿动物肿瘤细胞系中，SN-38的细胞毒性比伊立替康大大约100-1000倍。在体外，伊立替康在肿瘤细胞中显示出细胞毒性活性，其中伊立替康的IC₅₀值的范围为1.6至24mg/L，而SN-38的IC₅₀值的范围为2至14μg/L，如Chabot RG[1]所给出的。伊立替康及其活性代谢物SN-38结合拓扑异构酶I-DNA复合物并防止DNA解旋。由于拓扑异构酶I仅在DNA合成期间与DNA形成复合物，所以伊立替康代谢物的细胞毒性作用可能发生在S-期。拓扑异构酶I/喜树碱/DNA-可裂解复合物的形成导致细胞损伤或死亡。

伊立替康为当前仅作为用于在30-90分钟内静脉内输注的水溶液以每周或每三周施用。该产品最初作为输注浓缩液以商标名或上市，并且呈盐酸伊立替康三水合物(伊立替康碱的盐)的形式。

固体口服剂型，如片剂制剂可以为患者提供显著便利的益处，该患者现今不得不在较长时期内重复拜访诊所或医院以接受静脉内化疗药物。用于家庭治疗的口服产品的发展将使患者免于被医院的注入器(infusor)拴住，从而显著改善需要经历多个治疗周期的患者的生活质量。从药物-经济学视角来看，如果患者可以在家服药，则门诊治疗将为社会提供显著降低的治疗单个患者的医疗保健费用。

此外，口服治疗的可用性将使替代性给药安排变得更为可行，例如较小剂量的较频繁给药。通过较频繁的给药，癌细胞暴露于伊立替康的细胞周期特异性作用延长，从而改善抗肿瘤活性。在较低但较频繁剂量下，副作用可以减少，同时通过靶向更多的在活跃的S-期的细胞，在肿瘤细胞上维持相同或较好的功效。伊立替康的较频繁的给药方案在对于宿主具有较低的毒性方面以及对于用伊立替康治疗的患者的进展时间和总存活率方面的效力中显示具有显著的益处[2；3；4]。节拍式给药或剂量密集治疗，即在低剂量下以定期给予化疗，为化疗内相对新的概念，其由例如多伦多大学(University of Toronto)的RobetKerble首创[5]。