[发明专利]分泌IL-23抗体的靶向前列腺癌的CAR-T细胞药物

说明书

本发明公开了分泌IL‑23抗体的靶向前列腺癌的CAR‑T细胞药物，涉及免疫细胞学技术领域。本发明公开的靶向前列腺癌的CAR‑T细胞含有核酸分子，该核酸分子具有编码结合前列腺特异性膜抗原的嵌合抗原受体的第一核酸序列和编码可特异性结合IL‑23的抗体或该抗体的功能性片段的第二核酸序列。该CAR‑T细胞或含该细胞的药物不仅可以靶向前列腺癌的前列腺特异性膜抗原，还可分泌特异性结合IL‑23的抗体或抗体的功能性片段，这些分泌的抗体或抗体的功能性片段以旁分泌方式起作用以逆转前列腺癌的去势抵抗性，增强CAR‑T细胞对抗前列腺癌的活性，提高对前列腺癌细胞杀伤能力。

技术领域

本发明涉及免疫细胞学技术领域，具体而言，涉及分泌IL-23抗体的靶向前列腺癌的CAR-T细胞药物。

背景技术

前列腺癌是男性泌尿生殖系统最常见的肿瘤之一，全球发病率占男性恶性肿瘤第二位，全球死亡率占恶性肿瘤的第五位。是美国发病率最高的癌症，同时也是第二大致死癌症。数据显示，近10年以来，我国前列腺癌呈现高发趋势，大城市更成为“重灾区”，基于日趋老龄化的人口基数、年龄结构等特点，伴随前列腺癌发病率的升高，中国前列腺癌发病率上升幅度令人堪忧。

传统的前列腺癌治疗方法包括根治性前列腺切除、放疗、化疗和雄激素剥夺疗法(androgen deprivation therapy，ADT)，即采用药物或手术降低体内雄激素水平。

其中雄激素剥夺疗法是不同阶段患者前列腺癌最主要的治疗方法，也叫内分泌治疗，因为雄激素能够促进肿瘤生长，而阻断治疗通过降低雄激素水平从而延缓疾病的进展。该疗法虽然具有一定疗效，但除了对心血管、性功能、代谢、心理和骨骼健康等方面有副作用以外，其对大部分患者的病情缓解仅能维持1至4年，然后患者对雄激素剥夺疗法产生抵抗，从而使癌细胞发展成为更具侵袭性的去势抵抗性前列腺癌(castration-resistantprostate cancer，CRPC)，因为CRPC患者的预后很差，所以这些患者的治疗仍然是未满足的医疗需求。

鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供分泌IL-23抗体的靶向前列腺癌的CAR-T细胞药物。该CAR-T细胞或含该细胞的药物不仅可以靶向前列腺癌的前列腺特异性膜抗原，还可分泌特异性结合IL-23的抗体或抗体的功能性片段，这些分泌的抗体或抗体的功能性片以旁分泌方式起作用以逆转前列腺癌的去势抵抗性增强CAR-T细胞对抗前列腺癌的活性，提高对前列腺癌细胞杀伤能力。

本发明是这样实现的：

髓源性抑制细胞(MDSCs)产生的IL-23是CRPC的驱动因子。具体机制是MDSCs产生的IL-23通过维持AR信号传导来调节前列腺癌对去势的抵抗力，从而可以激活雄激素受体途径，促进雄激素缺乏条件下的细胞存活和增殖。MDSC通过以非细胞自主方式来促进CRPC。因此，阻断IL-23的治疗可以抵抗MDSC介导的对前列腺癌的去势抵抗性。

免疫治疗是前列腺癌的一种新兴疗法，免疫检查点抑制剂中的程序性死亡受体-1(programmed cell death-1，PD-1)/程序性死亡配体-1(programmed cell death-ligand1，PDL1)抑制剂可以通过激活自身的免疫系统，提高机体抗肿瘤免疫力，达到抑制和杀伤肿瘤细胞的目的，为前列腺癌的免疫治疗提供新的方向，但是其单独治疗时，临床试验中的效果并不容乐观，客观缓解(objective response，OR)率低。