[发明专利]一种5-（2-溴乙基）嘧啶的制备方法

说明书

本发明公开了一种5‑(2‑溴乙基)嘧啶的制备方法，属于药物化学领域，该方法以4,6‑二氯嘧啶‑5‑乙醛、硼氢化钠、溴化亚砜等为原料，在催化剂Pd/C等的作用下经过三步反应得到目的产物5‑(2‑溴乙基)嘧啶。本发明操作简便、反应条件温和、环境友好，综合收率为80％以上，适合工业化规模生产。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种5-(2-溴乙基)嘧啶的制备方法。

背景技术

PDE9酶(磷酸二酯酶)存在于多种人体组织，包括前列腺、结肠、小肠、脾脏、肾脏，大脑和骨骼肌，在海马体中也发现PDE9酶，其在学习和记忆中起到关键作用。在PDE9敲除小鼠实验中，长期增强电位(LTP)表明PDE9酶抑制可以改善学习和记忆，5-(2-溴乙基)嘧啶是PDE9酶抑制剂一个重要中间体，其结构式如下：

发明内容

本发明要解决的技术问题在于提供一种5-(2-溴乙基)嘧啶的制备方法，具有操作简便、反应条件温和、收率高、环境友好、生产成本低等优点，适合工业化规模生产。

为实现上述目的，本发明的技术解决方案：

一种5-(2-溴乙基)嘧啶的制备方法，包括如下步骤：

1)将4,6-二氯嘧啶-5-乙醛加入甲醇中，在0℃加入硼氢化钠，升至室温反应1～3h，再缓慢加入冰水中，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水反洗，干燥，减压蒸馏去掉乙酸乙酯，得到2-(4,6-二氯-5-嘧啶基)乙醇；

2)将2-(4,6-二氯-5-嘧啶基)乙醇加入甲醇中，再加入氧化镁和Pd/C，通入氢气，室温反应16h，过滤，滤液柱层析洗脱，得到5-嘧啶乙醇；

3)将5-嘧啶乙醇加入二氯甲烷中，再加入溴化亚砜，低温反应完全后，加入冰水中，反应液用碳酸氢钠调至碱性，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水反洗，干燥，减压蒸馏掉二氯甲烷，得到5-(2-溴乙基)嘧啶；

其中，步骤1)中4,6-二氯嘧啶-5-乙醛与硼氢化钠的摩尔比为1:1～1：4；

步骤2)中2-(4,6-二氯-5-嘧啶基)乙醇与氧化镁的摩尔比为1：1～1：4，步骤2)中2-(4,6-二氯-5-嘧啶基)乙醇与10wt％Pd/C的质量比为10：1；

步骤3)中5-嘧啶乙醇与溴化亚砜的物质的量比为1：1～1：5。

步骤1)中4,6-二氯嘧啶-5-乙醛与硼氢化钠反应温度优选25℃。

步骤1)中4,6-二氯嘧啶-5-乙醛与硼氢化钠的物质的量比优选1：1.5。

步骤2)中，2-(4,6-二氯-5-嘧啶基)乙醇与氧化镁的物质的量比优选1：2。

作为优选，步骤2)中，柱层析洗脱的洗脱剂是体积比为1:3的石油醚：乙酸乙酯。

步骤3)中，5-嘧啶乙醇与溴化亚砜的物质的量比优选1：2。

步骤3)中，5-嘧啶乙醇与溴化亚砜的反应温度优选0℃。

本发明的有益效果如下：

1)本发明的综合收率为75％以上，收率较大，具有显著的提升，大幅降低了现有药物生产成本。

2)本发明优化了制备工艺的反应条件，反应条件温和，并极大地简化了反应过程和后处理过程，操作简单，大大降低了生产成本。

3)本发明中反应溶剂的用量较少，对减少环境污染和节能减排起到非常重要的提升作用，环境友好，适合大规模工业化生产。

附图说明

图1为本发明实施例1的2-(4,6-二氯-5-嘧啶基)乙醇的核磁氢谱图。