[发明专利]一种pH响应与肿瘤靶向的抗癌药物载体及其制备方法

说明书

本发明公开了一种pH响应与肿瘤靶向的抗癌药物载体及其制备方法，以聚天冬氨酸（PASP）为原料，通过酰胺化反应将酪氨酸（Tyr）接枝到聚天冬氨酸侧链形成具有双亲性的聚天冬氨酸‑酪氨酸接枝物，该接枝物在水相中可自组装形成纳米胶束，在此基础上通过酰胺化反应在聚天冬氨酸侧链接枝乙二胺，并以乙二胺作为桥梁接枝透明质酸（HA）作为靶向配体，赋予胶束对癌细胞的靶向作用。以姜黄素作为疏水药物模型，盐酸阿霉素作为亲水药物模型，实现对两种药物的同时负载，且载药率较高。该药物载体具有以下优点：可同时负载两种药物，载药率高，具有较明显的pH响应，对癌细胞具有靶向性，生物相容性好，成本低，操作简便。

技术领域

本发明涉及一种pH响应与肿瘤靶向的抗癌药物载体及其制备方法，属于医药化学领域。

背景技术

癌症一直以来都是人们闻风丧胆的最可怕的疾病之一，而由于化疗过程中药物的副作用对人体损伤较大，改善药物对癌细胞的特异性则变得至关重要。癌细胞周围环境pH值与正常组织细胞相比较低，且癌细胞表面存在过度表达的特异性受体，例如对HA特异性的CD44受体，这在正常组织细胞中是没有的。癌细胞的耐药性也是人们最头疼的特性之一。

药物载体自从被发现以来就广泛研究于抗癌药物方面，它可以利用其自身的pH敏感性以及靶向性减少药物对人体正常细胞的毒副作用并提高药物的利用率。氨基酸类药物载体具有较好的生物相容性，可生物降解等优点，因而广泛受到研究学者们的认可，天冬氨酸由于具有易于修饰的优点被广泛地关注，并通过改性获得pH敏感性及靶向性。例如陈秋池等人对聚天冬氨酸进行修饰得到可负载阿霉素的靶向载体，但该研究疏水段利用了组氨酸，接枝率最大仅达到17%，载药率最高仅达到19.2%，载药率低。Hima Bindu Ruttala等人利用天冬氨酸、酪氨酸与乙二醇形成具有pH响应及氧化还原效应的三嵌段共聚物载体，同时负载了氯尼达明和多烯紫杉醇两种药物，但仍然存在载药率低的问题，最高仅达到25%。

发明内容

本发明旨在提供一种pH响应与肿瘤靶向的抗癌药物载体及其制备方法，该抗癌药物载体实现了两种药物同时负载，利用药物的协同作用来应对肿瘤的耐药性。

本发明利用聚天冬氨酸接枝酪氨酸形成自组装纳米胶束，并用透明质酸进行靶向修饰，得到了性能优良的pH响应与肿瘤靶向的双药抗癌药物载体；本发明以聚氨基酸为基础，提高了对疏水性药物载药率，可同时负载两种药物，并赋予药物释放的pH敏感性以及靶向性。

本发明提供了一种pH响应与肿瘤靶向的抗癌药物载体，聚天冬氨酸（PASP）作为亲水段，酪氨酸（Tyr）作为疏水段，透明质酸（HA）作为靶向配体，该双亲聚合物自组装形成胶束，作为抗癌药物载体。具体地说，以聚天冬氨酸为原料，通过酰胺化反应将酪氨酸接枝到聚天冬氨酸侧链形成具有双亲性的聚天冬氨酸-酪氨酸接枝物，该接枝物在水相中自组装形成纳米胶束，在此基础上通过酰胺化反应在聚天冬氨酸侧链接枝乙二胺，并以乙二胺作为桥梁接枝透明质酸作为靶向配体，赋予胶束对癌细胞的靶向作用，在此基础上能同时负载两种抗癌药物。

本发明提供了上述pH响应与肿瘤靶向的抗癌药物载体的制备方法，包括以下步骤：

（1）聚天冬氨酸-酪氨酸接枝物（PT）的制备：取酪氨酸加入水中（浓度为0.006～0.1 mol/L）进行超声分散20min备用，另取聚天冬氨酸溶解于水中（浓度为0.002～0.01mol/L），加入碳二亚胺（EDC）与N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）搅拌反应40 min，再加入之前备用的酪氨酸水分散液，搅拌反应24 h，过滤除去未反应的酪氨酸，将滤液透析三天（透析袋截留分子量为2000 Da），干燥，研磨得到PT粉末；

（2）乙二胺-聚天冬氨酸-酪氨酸（EPT）的制备：将步骤（1）所制备的PT溶解于水中，加入EDC/NHS搅拌反应40 min，再滴加乙二胺（EDA），搅拌反应24 h，透析三天，干燥、研磨得到EPT粉末；