[发明专利]一种医药级二硫化二苯并噻唑的制备方法

说明书

本发明公开了一种医药级二硫化二苯并噻唑的制备方法，包括以下步骤：步骤一、在反应器中加入粗品2‑巯基苯并噻唑，用醇类溶剂和水组成的混合溶剂升温溶解；步骤二、在反应器中加入还原剂反应掉有色物质；步骤三、在反应器中加入吸附剂过滤掉不溶物质；步骤四、在反应器中加入分散剂乙醇胺，滴加双氧水，将2‑巯基苯并噻唑氧化成二硫化二苯并噻唑，降温养晶、过滤、烘干，得到产品；步骤五、产生的母液取一半的量用至下一批，根据组分水，折合补加溶剂及水的量。本发明实现了“一锅法”有粗M制备医药级可用的精品DM，本发明方法成本低，即可制得高纯度符合医药使用的精品DM，又绿色环保；本发明适用于制备符合医药使用的高纯度精品DM。

技术领域

本发明属于医药中间体的合成领域，具体涉及一种高纯度精品二硫化二苯并噻唑(DM)的制备方法。

背景技术

DM，化学名称为：二硫化二苯并噻唑，化学结构式如下所示：

产品的性能、用途

硫化促进剂DM为淡黄色晶体，微毒，无臭，略有苦味，是目前应用广泛的通用型噻唑类促进剂，也是一种非常重要的药物合成中间体。作为天然胶、合成胶和再生胶通用型硫化促进剂，一般温度下可使橡胶快速硫化，硫化曲线较为平坦，DM本身在胶料中易分散，不污染，其硫化临界温度较高(130℃)，温度高于140℃时活性增强，有显著的后效性，操作安全。

精品硫化促进剂DM是用于合成头孢类抗生素药物前驱体AE活性酯的关键原料。头孢类药物是当前临床使用最多的抗生素，因此追求高品质的DM具有十分重要的药用价值。

目前，医药级精品二硫化二苯并噻唑的制备主要有两种途径：1、将粗品M(2- 巯基苯并噻唑)用碱性物料溶解后加吸附剂脱除未溶解物质，然后再用强酸调节PH 析出精品M，精品M在有机溶剂系中，滴加双氧水氧化制备精品DM；2、用工业级粗品DM，用甲苯等溶剂高温溶解加吸附剂脱色，降温析出精品DM。

途径1产生大量的废盐，固液处理成本较高，途径2存在使用的溶剂有毒、难回收，反应能耗高等问题；如：

1)CN1876698A，提供了一种橡胶硫化促进剂的生产方法，该方法是将粗M用碱性钠溶液溶解成M-Na盐，滴加双氧水和硫酸的混合液将M氧化成DM，该方法制备的 DM初熔点仅173℃，同时产生大量的硫酸钠废盐，固废处理复杂。

2)CN101899019A,提供了一种医药原料DM的制备方法，该方法是将粗M用碱性钠溶液溶解，加入异丙醇溶剂，滴加双氧水和硫酸的混合液将M氧化成DM，该方法制备的DM初熔点可达178℃，但是该工艺同样存在产生大量废固，回收困难的难题。

3)CN102285938A，提供了一种DM的精致方法，该方法是将工业级的粗品DM，加入乙酸乙酯和乙醇的混合溶液中，升温溶解，加入活性炭脱色，过滤，降温析晶得到医药级DM，产品熔点180℃以上，产品收率96％。该方法是先合成粗品DM在精致成医药级DM的方法，虽然该方法得到了适用于医药级的DM，但是由于两步法，产品总体收率偏低，且工艺过程需要高温条件，达到了溶剂的回流温度，能耗高。

4)CN102863401B,提供了一种医药原料DM的制备方法，该方法是在异丙醇体系中，加入精品M，加入三乙基苄基氯化铵作为催化剂，滴加双氧水将M氧化成DM，该方法制备的DM熔点178℃，收率为96％以上。该方法的特点是使用了提高氧化性的催化剂，但是该工艺需使用精品M，否则产品颜色，甚至含量均不能保证。

5)CN107365281A,提供了一种医药原料DM的制备方法，该方法是将M溶于氨水，加入乌洛托品和1-氨基-2萘芬-4-磺酸作为催化剂，滴加双氧水氧化M制成粗品DM, 将粗DM用丙酮或甲苯升温再降温析晶的方式，精致成医用DM，该方法制备的产品熔点仅到173℃-176℃，熔点低，其两步操作总体收率偏低，同时使用了较危险的丙酮和甲苯溶剂。