[发明专利]4-棕榈酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛的合成方法、及维生素A棕榈酸酯的合成方法

说明书

本发明公开了一种维生素A棕榈酸酯中间体4‑棕榈酰氧基‑2‑甲基‑2‑丁烯醛的合成方法，及其在维生素A棕榈酸酯合成中的应用，以及使用该中间体合成维生素A棕榈酸酯的方法。上述方法在引入醛基的过程中，采用无溶剂反应条件，提高反应收率的同时避免了有机溶剂的使用，降低了生产成本，操作简便，适合工业化大规模生产。

技术领域

本发明涉及一种维生素A棕榈酸酯中间体4-棕榈酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛的合成方法及其应用、以及使用该中间体合成维生素A棕榈酸酯的方法。

背景技术

维生素A是一种天然脂溶性维生素，是人体正常代谢不可缺少的一种物质，被广泛应用于食品、药物、化妆品、饲料添加剂等领域。由于维生素A对光、热、氧化剂都不稳定，所以商业合成目标均为维生素A的脂肪酸酯，如维生素A醋酸酯、维生素A棕榈酸酯。维生素A棕榈酸酯多以醋酸酯为原料经过酯交换(化学法或酶法)得到。化学法存在收率偏低，能耗高，环境污染等问题，酶法则存在脂肪酶制作复杂，生产成本高等问题。

由于酯基是在合成路线的前段引入的，所以在前段就引入棕榈酸酯即能避免上述化学法和酶法的问题。酯基片段是通过4-酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛引入的。4-酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛的合成主要有二甲氧基丙酮法、异戊二烯法、羟醛缩合法和Riley氧化法。

BASF公司的Pommer等人利用二甲氧基丙酮法来制备4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛，其反应过程如下：

该方法以二甲氧基丙酮为原料，经过乙炔化、氢化后得到烯丙醇，再经乙酰化、重排得到4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛的缩醛形式，水解后释放出醛基得到4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛。该方法原料便宜，路线成熟，但是用到乙炔和氢气，容易发生安全事故。

发明人尝试以此方法合成4-棕榈酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛时发现，由于棕榈酰基的位阻比乙酰基大，酯化反应步骤无法进行。

另外，US5527952A及CN1097414A公开了利用异戊二烯法来制备4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛，其反应过程如下：

该方法以异戊二烯为原料，用次氯酸盐加成得含氯的烯丙醇，经重排、酰化后得到烯丙基氯化物，烯丙基氯化物与甲酸盐反应合成甲酸酯，继续水解、氧化，得到4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛。该反应第一步需要精确地控制pH值，操作不易，而且反应过程中引入的氯元素会产生较多含氯废水，对环境不利。

发明人尝试以此方法合成4-棕榈酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛时发现，同样由于棕榈酰基的位阻比乙酰基大，酯化步骤中只有伯醇能引入棕榈酰基而叔醇无法引入，导致收率很低。

另外，DE3639562公开了利用羟醛缩合法来制备4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛，其反应过程如下：

该方法以乙酰氧基乙醛和丙醛为原料，通过二者之间的羟醛缩合反应直接得到4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛。该方法步骤短，效率高，但是很难避免底物自身缩合的副反应，而且，乙酰氧基乙醛较难制备，丙醛沸点较低，不易操作。

另外，CN108002967A公开了利用Riley氧化法来制备4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛，反应过程如下：

该方法以二氧化硒为氧化剂，添加醛类物质为催化剂，在异丙醇/水溶液中可以将各种异戊烯基衍生物氧化成相应的醛。

该方法对低分子量底物效果好，对高分子量底物的效果较差，发明人尝试以此方法合成4-棕榈酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛时发现，原料不能完全溶解，反应时间长且反应不完全，导致收率降低。