[发明专利]基因毒性杂质2-巯基苯并噻唑含量降低的盐酸头孢吡肟的制备方法

说明书

本发明属于药物化学领域，涉及一种盐酸头孢吡肟的制备方法。所述制备方法包括：在二氯甲烷溶剂中，在三乙胺存在下，头孢吡肟侧链化合物和AE活性酯进行酰化反应；反应后，向反应液中加入水进行萃取，得到水相；向该水相中加入盐酸调节水相pH为2.0～2.5，而后加入水难溶的有机溶剂进行萃取、静置分层，分出水相；该水相在活性炭脱色后用盐酸调节pH为1.0～1.5，加入析晶溶剂，得到盐酸头孢吡肟。本发明制备方法所制备的盐酸头孢吡肟，其中基因毒性杂质2‑巯基苯并噻唑的含量降低至1～5mmp，甚至1～3mmp，从而提升了盐酸头孢吡肟药物的安全性。

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及一种盐酸头孢吡肟的制备方法，特别是一种基因毒性杂质2-巯基苯并噻唑含量降低的盐酸头孢吡肟的制备方法。

背景技术

头孢吡肟是百时美施贵宝公司开发的第四代头孢菌素，1993年在瑞典首先用于临床，随后在欧、美、日本等多国上市。百时美施贵宝于1998年率先将注射用头孢吡肟(商品名为马斯平，Maxipime)引入中国，并于1999年8月在中国获得了药品行政保护。由于该药对β-内酰胺酶稳定，比目前临床应用的抗生素药物具有更广泛的抗菌谱。在治疗敏感菌所致下呼吸道、皮肤和骨组织、泌尿系统、妇科和腹腔感染临床中发挥了良好的作用。头孢吡肟是中国上市的第一个第四代头孢菌素类药物，其应用范围广，良好的抗菌活性，副作用小，并以高度平衡抗菌谱的作用机制成为头孢抗生素中有特色的一个品种。

《一种盐酸头孢吡肟的合成方法》(专利申请No.201710537326.1)公开了一种盐酸头孢吡肟的制备方法，具体地，在二氯甲烷中，(6R,7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐即侧链化合物和AE活性酯在三乙胺催化下反应后，加入水、乙酸乙酯洗涤，然后水相中加入盐酸、丙酮，获得盐酸头孢吡肟。

该专利文献公开报道的头孢吡肟制备方法中，侧链化合物和AE活性酯酰化反应后，会产生副产物2-巯基苯并噻唑。而在2017年10月27日，世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单初步整理参考，2-巯基苯并噻唑在2A类致癌物清单中，2-巯基苯并噻唑属于一种基因毒性杂质，需要进一步严格控制其在产品中的含量。

基因毒性杂质(或遗传毒性杂质，Genotoxic Impurity，GTI)是指化合物本身直接或间接损伤细胞DNA，产生基因突变或体内诱变，具有致癌可能或者倾向。潜在基因毒性的杂质(Potential Genotoxic Impurity，PGI)从结构上看类似基因毒性杂质，有警示性。基因毒性物质特点是在很低浓度时即可造成人体遗传物质的损伤，进而导致基因突变并可能促使肿瘤发生。因其毒性较强，对用药的安全性产生了强烈的威胁，近年来也越来越多的出现因为在已上市药品中发现痕量的基因毒性杂质残留而发生大范围的医疗事故，被FDA强行召回的案例，给药厂造成了巨大的经济损失。近年来各国的法规机构如ICH、FDA、EMA等都对基因毒性杂质有了更明确的要求，越来越多的药企在药物研发过程中着重关注基因毒性杂质的控制和检测。

实验发现，现有的侧链化合物和AE活性酯通过酰化反应制备头孢吡肟的方法中，采用反应后水相和有机相的分离，将绝大部分的2-巯基苯并噻唑从产品中分离出去，使得产品中2-巯基苯并噻唑的含量在20～50mmp左右，但作为基因毒性杂质2-巯基苯并噻唑仅仅控制在20～50mmp左右仍然不够，需要将产品中低含量的2-巯基苯并噻唑进一步控制得更低，以保证产品的安全性。

因此，本发明人经过大量的实验研究，通过对反应过程和反应机理深刻的理解和研究，对盐酸头孢吡肟的制备工艺，特别是去除副产物2-巯基苯并噻唑的工艺步骤进行了反复实践和改进，从而将基因毒性杂质2-巯基苯并噻唑的含量降低至1～5mmp，甚至1～3mmp，而现有的盐酸头孢吡肟一般含有2-巯基苯并噻唑20～50mmp，即2-巯基苯并噻唑的含量降低了90％以上，从而提升了盐酸头孢吡肟药物的安全性。

发明内容