[发明专利]4-杂原子-3,4,5取代异恶唑化合物的制备方法及其应用

说明书

本发明涉及全取代异恶唑化合物的合成技术领域，具体涉及一种4‑杂原子‑3,4,5取代异恶唑化合物的制备方法及其应用。所述制备方法包括以下步骤：在保护气氛下，配制含有如式I所示的富电子炔烃和金属催化剂的溶液；将酰氯肟试剂与有机碱进行混合反应，生成氰基氧化物；在保护气氛下，将所述氰基氧化物加入所述溶液混合发生环加成反应，得到4‑杂原子‑3,4,5取代异恶唑化合物。本发明提供的制备方法通过金属催化使得富电子炔烃与氰基氧化物在温和的条件下实现[3+2]环加成反应，并且反应具有选择性专一、副反应少、产率高等特点。

技术领域

本发明属于全取代异恶唑化合物的合成技术领域，具体涉及一种4-杂原子-3,4,5取代异恶唑化合物的制备方法。

背景技术

4-杂原子-3,4,5取代异恶唑化合物是一类存在于药物分子、天然产物和其他具有生物活性分子的重要结构单元。尽管这类4-杂原子-3,4,5取代异恶唑化合物的制备得到了一定的研究，但是目前还没有一种普遍有效的催化体系来快速有效地制备这类4-杂原子-3,4,5取代异恶唑化合物。内富电子炔烃化合物是炔烃的一端上带有杂原子(包括S、O等)取代基的衍生物，通过这类内富电子炔烃化合物与氰基氧化物的[3+2]环加成反应可能可以制备4-杂原子-3,4,5取代异恶唑化合物，其反应过程如下：

其中，[Ru]为金属催化剂[CpRu(MeCN)₃]PF₆，富电子炔烃可以为硫炔、氧炔，R为芳基、苯乙烯基中的一种；R¹、R²为富电子炔烃上的取代基，一般为芳基、烷基、杂环等等。上述反应在反应活性和立体选择性控制上存在很多挑战性，具体如下：

第一、在热力学条件控制下，富电子炔烃很难与氰基氧化物发生直接的[3+2]环加成反应；

第二、控制高区域选择性难度较大；

第三、酰氯肟与碱原位生成的氰基氧化物容易发生自身二聚副反应。

另外，虽然异恶唑化合物的制备方法有很多种，但在各种合成方法中，氰基氧化物与炔之间的[3+2]环加成是最直接的策略，尽管这类型产品需求量很大，但仍然没有一种普遍有效的催化体系来影响这种反应活性。其具体原因如下所示：氰基氧化物存在多种共振式，六电子形式为主要反应共振式(下式a)，当氰基氧化物与富电子炔烃反应时，在热力学条件下，主要以式b左边路径发生反应而得到3,4,5(3-位杂原子)全取代异恶唑化合物，而很难以式b右边路径发生反应而得到4-杂原子-3,4,5取代异恶唑化合物。

因而，发展一种富电子炔烃与氰基氧化物发生[3+2]环加成反应直接制备4-杂原子-3,4,5取代异恶唑化合物具有很大的挑战及意义。

发明内容

针对目前4-杂原子-3,4,5取代异恶唑化合物的合成存在反应路线长、高区域选择性难度大、反应可控性差、容易出现副反应等问题，本发明提供一种4-杂原子-3,4,5取代异恶唑化合物的制备方法及其应用。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

一种4-杂原子-3,4,5取代异恶唑化合物的制备方法，包括以下步骤：

在保护气氛下，配制含有如式I所示的富电子炔烃和金属催化剂的溶液；

在保护气氛下，将酰氯肟试剂与有机碱进行混合反应，生成氰基氧化物；在保护气氛下，将所述氰基氧化物加入所述溶液混合发生环加成反应，得到4-杂原子-3,4,5取代异恶唑化合物；

其中，所述富电子炔烃的结构式为：X表示S、O中的任一种；R¹、R²单独选自芳基、烷基、杂环中的至少一种。