[发明专利]1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷的合成方法

说明书

本发明公开了1,1‑二溴‑2,2‑双(氯甲基)环丙烷的合成方法，包括以下步骤：2‑氨基‑2‑羟基甲基丙烷‑1,3‑二醇和二氯亚砜进行氯取代反应得到(1,3‑二氯‑2‑(氯甲基)丙烷‑2‑基)氨基砜酮；(1,3‑二氯‑2‑(氯甲基)丙烷‑2‑基)氨基砜酮通过浓硫酸水溶液进行水解得到1,3‑二氯‑2‑氯甲基丙‑2‑胺硫酸盐；1,3‑二氯‑2‑氯甲基丙‑2‑胺硫酸盐在碱性条件下进行解盐，并关环得到2,2‑双(氯甲基)氮杂环丙烷；2,2‑双(氯甲基)氮杂环丙烷与亚硝酸钠反应得到3‑氯‑2‑氯甲基丙‑1‑烯；3‑氯‑2‑氯甲基丙‑1‑烯与三溴甲烷在碱性条件下反应生成1,1‑二溴‑2,2‑双(氯甲基)环丙烷。本发明制备方法简单，可进行放大生产。

技术领域

本发明涉及一种有机合成方法，具体涉及1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷的合成方法。

背景技术

1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷是临床候选药物双环(1.1.1)戊-1-胺的核心中间体。由于市场上有大量采购而导致双环(1.1.1)戊-1-胺的紧缺，而1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷正好是快捷合成双环(1.1.1)戊-1-胺的核心中间体。但目前的合成核心片段1,1-二溴-2,2- 双(氯甲基)环丙烷的几种方案存在收率低，放大困难等问题。

Lynchand K.M.和DaileyW.P.(参考J.Org.Chem.1995,60,4666)利用戊四醇为原料，采用如下反应式所示的路线制备1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷。此方法工艺步骤涉及到脱羧反应温度至少需要210℃，反应温度较高，条件苛刻，且最后一步生成的二溴卡宾在氢氧化钠溶液中，非常不稳定，放热极其剧烈，放大易冲料，造成无法控制情况。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是现有合成1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷的方法收率低、成本高、放大困难，目的在于提供1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷的合成方法，解决现有合成1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷的方法收率低、条件苛刻的问题。

本发明通过下述技术方案实现：

1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷的合成方法，包括以下步骤：

A、制备(1,3-二氯-2-(氯甲基)丙烷-2-基)氨基砜酮：2-氨基-2-羟基甲基丙烷-1,3-二醇和二氯亚砜进行氯取代反应得到(1,3-二氯-2-(氯甲基)丙烷-2-基)氨基砜酮；

B、制备1,3-二氯-2-氯甲基丙-2-胺硫酸盐：(1,3-二氯-2-(氯甲基)丙烷-2-基)氨基砜酮通过浓硫酸水溶液进行水解得到1,3-二氯-2-氯甲基丙-2-胺硫酸盐；

C、制备2,2-双(氯甲基)氮杂环丙烷：1,3-二氯-2-氯甲基丙-2-胺硫酸盐在碱性条件下进行解盐，并关环得到2,2-双(氯甲基)氮杂环丙烷；

D、制备3-氯-2-氯甲基丙-1-烯：2,2-双(氯甲基)氮杂环丙烷与亚硝酸钠反应得到3-氯-2- 氯甲基丙-1-烯；

E：制备1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷：3-氯-2-氯甲基丙-1-烯与三溴甲烷在碱性条件下反应生成1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷。

上述1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷的合成方法涉及的反应式为：

优选地，所述的1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷的合成方法，包括以下具体步骤：