[发明专利]一种吸入用多粘菌素E甲磺酸钠溶液及其制备方法

说明书

本发明涉及一种吸入用多粘菌素E甲磺酸钠溶液及其制备方法，该吸入溶液包含活性成分多粘菌素E甲磺酸钠、缓冲剂、渗透压调节剂和溶剂；采用本发明所述的吸入用多粘菌素E甲磺酸钠溶液制剂不含防腐剂，稳定性好，质量可靠、安全性好，易于大规模工业化生产。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种吸入用多粘菌素E甲磺酸钠溶液及其制备方法。

背景技术

铜绿假单胞菌(PA)是一种革兰阴性杆菌，也是临床最常见的非发酵菌，在自然界广泛分布，可作为正常菌群在人体皮肤表面分离到，还可污染医疗器械甚至消毒液，从而导致医源性感染，是医院获得性感染重要的条件致病菌，具有易定植、易变异和多耐药的特点。《国家卫生健康委办公厅关于进一步加强医疗机构感染预防与控制工作的通知》(国卫办医函〔2019〕480号)指出，目前要求纳入目标防控的多重耐药菌就包含铜绿假单胞菌。下呼吸道是医院内细菌感染最常见的发生部位，感染种类主要包括支气管扩张合并感染、慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)合并感染和肺炎等，由多重耐药PA(MDR-PA)引起的下呼吸道感染病死率高，治疗困难。国内已有多项型流行病学调查显示我国PA感染的严重性，2018年我国CHINET细菌耐药检测结果显示，呼吸道标本重感染率前三的菌种为肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌，其中PA感染率达16.04％。在众多治疗PA感染的药物中，多粘菌素对PA最为敏感。

多粘菌素E最早于1960s上市使用，但因其严重的肾毒性，而逐渐被新晋抗菌药物取代。革兰氏阴性菌是临床常见致病菌，但这些年由于各种抗生素的大规模使用，多种耐药革兰阴性菌比例逐年上升，多粘菌素作为革兰阴性菌的最后一道防线，再次引起了广泛关注。临床应用中多黏菌素E有2种形式，分别为多黏菌素E及其非微生物活性前药多黏菌素E甲磺酸钠(Colistimethate sodium(CMS))。多黏菌素E在注射给药时毒性较大，因此主要用于口服和外用给药；而CMS开发为注射给药和吸入给药，注射给药用于治疗革兰氏阴性菌引起的严重感染，而吸入给药用于囊性纤维化伴绿脓杆菌肺部感染。CMS是一种表面活性剂，通过与细菌细胞膜结合改变其通透性而引起细菌细胞死亡。多黏菌素类抗生素对具有输水外膜的革兰氏阴性菌具有选择性。多黏菌素对易感细菌具有浓度依赖性杀菌作用。

与口服药物相比，雾化吸入的给药途径的治疗学优势在于局部(气管、支气管以及肺部等)药物浓度高、持续时间长、吸入进入血液的药量少，因此全身性毒副作用甚小，所以该制剂具有药效强、毒副作用低等特点，特别适合于儿童、老年、重患用药。

CMS是多黏菌素E的前药，是一个环状多肽类抗生素，其分子式：C₅₈H₁₀₅N₁₆Na₅O₂₈S₅，分子量：1750，极易溶于水，微溶于乙醇，几乎不溶于丙酮。结构式：

Colistin A Sodium Methanesulfonate:

Colistin B Sodium Methanesulfonate:

肺囊性纤维化患者容易合并肺部感染，常以铜绿假单胞菌感染为主。利用雾化吸入抗生素治疗肺囊性纤维化合并的肺部感染，能有效的杀灭铜绿假单胞菌，从而有效的改善肺功能，减慢疾病的发展进程，减少患者的住院频次和住院时间，极大的提高了患者生活质量。国外有关专家指出慢性气道铜绿假单胞菌感染是一项治疗挑战，因为其自身复杂的防御机制，由于抗生素耐药性的快速发展，以及系统使用抗生素并不总是能够在肺部能达到适当浓度的事实。慢性气道铜绿假单胞菌感染是导致感染加重的主要危险因素，因此需要抗生素的持续治疗才能根除感染菌株。以前，主要通过口服和注射抗生素方式治疗慢性感染，因吸入妥布霉素、粘菌素等抗生素批准上市，吸入抗生素由于其在肺部的渗透性更好，且全身暴露更低，因此是其全身同源物的最佳替代品。