[发明专利]一种含有醋酸阿比特龙的药物组合物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种含有醋酸阿比特龙的药物组合物及其制备方法和应用。所述药物组合物包括：活性成分：醋酸阿比特龙；辅料：至少一种油相，至少一种乳化剂，和至少一种助乳化剂。本发明所提供的药物组合物口服后遇胃肠液在胃肠蠕动下自发分散形成O/W型纳米乳。所形成的纳米乳粒径小，增加了肠道上皮细胞的穿透性，可显著提高药物生物利用度。与微乳相比，自乳化溶液稳定性更高，可以满足长期保存的要求。本发明的药物组合物含量稳定。与原研药Zytiga相比，餐前餐后差异显著降低；还可进一步将所述药物组合物制备成胶囊剂，所述胶囊剂性质稳定。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种含有醋酸阿比特龙的药物组合物及其制备方法和应用。

背景技术

醋酸阿比特龙为一种白色至灰白色、不吸湿的结晶性粉末；化学命名为(3β)-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3-基乙酸酯，其分子式为C₂₆H₃₃NO₂。醋酸阿比特龙在体内转化为雄激素生物合成抑制剂阿比特龙，其抑制17α-羟化酶/C17,20-裂合酶(CYP17)。可与泼尼松联用用于曾接受既往含多烯紫杉醇化疗转移去势难治性前列腺癌(CRPC)患者的治疗。但是，醋酸阿比特龙为一种亲脂性化合物，其辛醇-水分配系数为5.12(LogP)，芳族氮的pKa为5.19，几乎不溶于水(小于0.01mg/ml)，且渗透性差，为BCS四类药物，口服吸收时的生物利用率极低。

醋酸阿比特龙原研药Zytiga，为片剂。每片Zytiga含有250mg醋酸阿比特龙，非活性成分包括：胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、一水合乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚维酮和十二烷基硫酸钠。Zytiga口服生物利用度非常低(小于10％)，单次给药剂量高达1000mg，但仅有小于10％的药物能够发挥药效。

此外，食物对醋酸阿比特龙吸收有很大影响，市售制剂要求仅能在餐前特定时间段服用。Zytiga说明书强调醋酸阿比特龙与食物一起给予时，阿比特龙的全身性暴露量增加。在醋酸阿比特龙与低脂肪膳食(7％脂肪、300卡路里)一起给予时，阿比特龙Cmax和AUC_0-∞分别增加约7倍和5倍；在醋酸阿比特龙与高脂肪(57％脂肪、825卡路里)膳食一起给予时，Cmax和AUC_0-∞分别增加约17倍和10倍。考虑到膳食的含量和组成的正常变化，与膳食一起服用可能导致增加的且高度可变的暴露量，为了控制阿比特龙血浆浓度，必须空腹服用且在服用所述剂量的之前的至少两个小时，以及服用所述剂量的之后的至少1小时，不应进食。虽然醋酸阿比特龙口服治疗晚期前列腺癌效果良好，但其溶解性低、渗透性差的特性给制剂设计带来了障碍。

印度Sun Pharmaceutical Industries Ltd采用SoluMatrix微粒技术制造的Yonsa，提供了一种改良型醋酸阿比特龙片剂，可促进醋酸阿比特龙溶出，相比原研药Zytiga口服生物利用度提高1倍。虽然，Yonsa剂量缩减到500mg，但仅改变了药物的晶型和大小，提高了药物溶出速率，并未能增加醋酸阿比特龙对胃肠道上皮细胞的渗透性，因此Yonsa口服生物利用度仍然很低。

专利文献CN107278152A涉及一种醋酸阿比特龙复合物、其制备方法及包含它们的药物组合物，其包括5-40重量％的醋酸阿比特龙、5-80重量％的聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、0.1-50重量％的脱氧胆酸钠。该复合物可降低食物作用放弃空腹服药要求，最高可使口服生物利用度提高5倍，但其复合物制剂制备工艺复杂。

发明内容

本发明的目的是提供一种可显著改善醋酸阿比特龙口服吸收的药物组合物。