[发明专利]一种1-苯基-5-羟基四氮唑的回收利用方法

说明书

本发明公开了一种1‑苯基‑5‑羟基四氮唑的回收利用方法，属于药物化学技术领域。本发明将瑞舒伐他汀钙中间体的制备过程中生成的副产物1‑苯基‑5‑羟基四氮唑，转化为1‑苯基‑5‑巯基四氮唑；同时，1‑苯基‑5‑巯基四氮唑进一步用来制备瑞舒伐他汀钙中间体或瑞舒伐他汀钙。本发明实现了副产物1‑苯基‑5‑羟基四氮唑的合理回收利用，原料得到充分利用，降低了瑞舒伐他钙及其中间体的生产成本，减少了三废排放。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，涉及一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备过程中副产物的回收利用方法，具体涉及一种1-苯基-5-羟基四氮唑的回收利用方法。

背景技术

瑞舒伐他汀钙，化学名：双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(2：1)。它是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，由阿斯利康公司开发研制，已在美国、日本、欧洲、中国等多个国家和地区上市。其结构式如下：

化合物I：[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二氧(缩丙酮)基庚-6-烯酸叔丁酯，是制备瑞舒伐他钙药物的重要中间体。主要合成路线如下：

在上述制备瑞舒伐他钙药物的中间体化合物I的同时，会生成副产物化合物II：1-苯基-5-羟基四氮唑：

如果不对副产物化合物II加以回收利用，既造成了原料浪费，增加了三废排放，也增加了产品生产成本。

同时，由于瑞舒伐他钙药物的中间体化合物I的生产成本高，市场价格也相对较高；如果能将副产物化合物II转化为化合物I及最终产品瑞舒伐他汀钙，就可以变废为宝，实现副产物1-苯基-5-羟基四氮唑的合理回收利用。

因此，研究一种副产物1-苯基-5-羟基四氮唑的回收利用方法，具有重大的经济、环保价值。然而，迄今为止，关于该副产物的回收利用方法鲜有报道。

发明内容

发明目的：本发明目的在于针对现有技术的不足，提供一种1-苯基-5-羟基四氮唑的回收利用方法。该方法实现了副产物1-苯基-5-羟基四氮唑的合理回收利用，降低了瑞舒伐他钙及其中间体的生产成本，减少了三废排放。

化合物II：1-苯基-5-羟基四氮唑主要存在于化合物I合成后处理结晶母液里(包括淋洗用的二氯甲烷)，水相中含量很少。使用前，要通过减压干燥等方法除去甲醇。

技术方案：本发明的目的通过下述技术方案实现：

本发明提供了一种1-苯基-5-羟基四氮唑的回收利用方法，包括以下步骤：

(1)将式II化合物1-苯基-5-羟基四氮唑转化为式IV化合物1-苯基-5-巯基四氮唑；

(2)将式IV化合物1-苯基-5-巯基四氮唑进一步合成瑞舒伐他钙的中间体式I化合物和/或瑞舒伐他汀钙，实现1-苯基-5-羟基四氮唑的回收利用。

步骤(1)中，先将式II化合物1-苯基-5-羟基四氮唑转化为1-苯基-5-氯四氮唑或1-苯基-5-溴四氮唑；再将1-苯基-5-氯四氮唑或1-苯基-5-溴四氮唑，进一步转化为式IV化合物1-苯基-5-巯基四氮唑。