[发明专利]N-(氰基甲基)-4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺盐酸盐在审

申请号：	201910920874.1	申请日：	2015-06-11
公开（公告）号：	CN110627728A	公开（公告）日：	2019-12-31
发明（设计）人：	B.H.布朗;E.A.卡拉;J.N.海明威;H.莫里森;T.雷诺兹;B.史;D.斯蒂芬尼迪斯;F.王;M.R.瓦尔;J.A.惠特尼;Y.辛	申请（专利权）人：	吉利德科学公司
主分类号：	C07D239/42	分类号：	C07D239/42;A61K31/5377;A61P35/00;A61P35/02;G01T1/204
代理公司：	11105 北京市柳沈律师事务所	代理人：	邹宗亮;许斐斐
地址：	美国加利***	国省代码：	美国;US
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摘要：
搜索关键词：	制备药物制剂苯基氨基苯甲酰胺氰基甲基盐形式吗啉嘧啶治疗
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【说明书】：

本发明涉及适用于制备药物制剂的N‑(氰基甲基)‑4‑(2‑(4‑吗啉代苯基氨基)嘧啶‑4‑基)苯甲酰胺的稳定的新型盐形式及其治疗用途。

本申请为中国发明专利申请(申请日为2015年6月11日、申请号为201580031169.6，PCT申请号为PCT/US2015/035316)、发明名称为“N-(氰基甲基)-4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺盐酸盐”)的分案申请。

技术领域

本申请涉及适用于制备药物制剂的N-(氰基甲基)-4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺的稳定的新型盐形式及其治疗用途。

背景技术

抑制Janus激酶(JAK)已经在治疗过度增殖性疾病中进行了评价。已开发了几种JAK抑制剂：鲁索替尼、托法替尼、巴瑞替尼、来他替尼、帕克替尼、fedratinib、XL019、SB1518和AZD1480(Sonbol,Ther.Adv.Hematol.4:15–35,2013)。化合物N-(氰基甲基)-4-(2-(4-吗啉代苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺(CYT-0387)是JAK激酶抑制剂。

在临床研究中，CYT-0387有效地治疗过度增殖性疾病，诸如真性红细胞增多症(PV)、自发性血小板增多(ET)和原发性骨髓纤维化(PMF)。此外，患有骨髓纤维化的患者接受CYT-0387，显示贫血和/或脾反应的改善(参见美国专利号8,486,941和专利公开号2014-0073643，各自以其整体通过引用并入本文中)。

期望具有适用于制备包含CYT-0387的药物制剂的不同的化合物形式及其治疗用途。

发明内容

本发明涉及新型CYT-0387形式。

一方面，本发明涉及CYT-0387一盐酸盐无水形式I：

其具有如下X射线粉末衍射(XRPD)图谱，该图谱具有在约13.5°、20.9°、26.1°、26.6°和28.3°2-θ±0.2°2-θ的峰。

另一方面，本发明涉及CYT-0387二盐酸盐一水合物形式II：

其具有如下X射线粉末衍射(XRPD)图谱，该图谱具有在约7.7°、19.3°、24.0°、25.7°和29.6°2-θ±0.2°2-θ的峰。

另一方面，本发明涉及CYT-0387一盐酸盐无水形式III(形式III)：

其具有如下X射线粉末衍射(XRPD)图谱，该图谱具有在约12.7°、14.6°、17.8°、19.7°、和23.3°2-θ±0.2°2-θ的峰。

本发明还提供组合物(包括药物组合物)、包含所述化合物的试剂盒、以及使用和制备所述药物组合物的方法。本发明提供的药物组合物可用于治疗由JAK介导的疾病、障碍或病症。在某些实施方案中，由JAK介导的疾病、障碍或病症是骨髓增殖性的和癌症。

在一个实施方案中，本申请涉及包含CYT-0387形式III的剂型，具体作为片剂的剂型，更具体包含相当于30-250mg的CYT-0387游离碱的量的CYT-0387形式III的剂型。在一个实施方案中，剂型包含相当于100-200mg的CYT-0387游离碱的量的CYT-0387形式II。

在其他实施方案中，本申请涉及包含相当于200mg的CYT-0387游离碱的量的CYT-0387形式III的剂型或药物组合物，其提供的药代动力学曲线基本上类似于包含相当于300mg的CYT-0387游离碱的量的CYT-0387二盐酸盐无水形式I的剂型或药物组合物。