[发明专利]供注射用聚山梨酯80及其制备方法

说明书

本发明公开了一种供注射用聚山梨酯80及其制备方法。本发明聚山梨酯80的制备方法包括以下步骤：在催化剂存在下，将油酸山梨坦和聚乙二醇进行醚化反应，得到聚山梨酯80；所述的聚乙二醇为聚乙二醇300、聚乙二醇400和聚乙二醇600中的一种或多种；所述的聚乙二醇300与所述的油酸山梨坦的质量比为a，所述的聚乙二醇400与所述的油酸山梨坦的质量比为b，所述的聚乙二醇600与所述的油酸山梨坦的质量比为c，且0≤a≤2.93，0≤b≤2.20，0≤c≤1.47，a、b和c不同时为0。本发明的产品具有较低的过敏和溶血风险，安全性更高。

技术领域

本发明涉及一种供注射用聚山酯80及其制备方法。

背景技术

聚山梨酯80，又称为吐温80，在医药工业，聚山梨酯80用作水溶性低药物的分散剂和增溶剂，其中高纯度聚山梨酯80可用作注射制剂的增溶剂。在中药注射剂聚山梨酯80作为增溶剂使用，在近些年发展比较迅速的生物制剂中，聚山梨酯80是一种优良的蛋白保护剂。作为在注射剂中使用频率比较高的辅料，聚山梨酯80的安全性十分重要。因此，《中国药典》2015版收载了注射级别聚山梨酯80这个产品，从油酸的含量，杂质，颜色，皂化值，过氧化值等多个方面提高了该产品的质量标准。

聚山梨酯80通常有两种合成方法：一种是山梨醇失水后与油酸酯化，再与环氧乙烷聚合得到(先酯后醚)；另一种是山梨醇失水后与环氧乙烷聚合，再与脂油酸酯化制得(先醚后酯)。但是以上两种合成方法均使用了环氧乙烷，环氧乙烷是一种有毒的致癌物质，是一种易燃易爆的气体；而且得到的最终产品含有乙二醇、二甘醇、三甘醇、二氧六环、以及大分子量物质。公开文献CN102585198B、CN1012351139A、CN101983977B、US8334397等都公开了采用环氧乙烷作为反应原料合成聚山梨酯80的方法，但是最终产品中都含有上述杂质，若不经过精制处理，很难达到中国药典中注射级别的标准。目前，中药注射液在临床使用中发生的不良反应(例如过敏反应、溶血反应)，大多与聚山梨酯80相关。可见，提供更安全和更有效的注射用聚山梨酯80的合成方法已经成为十分紧迫的科研课题。

因此，本领域需要开发出一种更安全的供注射用聚山梨酯80。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中供注射用聚山梨酯80在临床使用中的不良反应(例如过敏反应、溶血反应)的缺陷，而提供了一种供注射用聚山梨酯80及其制备方法。本发明的产品中不含有乙二醇、二甘醇、三甘醇、二氧六环以及大分子量物质等杂质，具有较低的过敏和溶血风险，具有更高的安全性，且满足2015版中国药典的质量要求。

本发明是通过以下技术方案来解决上述技术问题的。

本发明提供了一种聚山梨酯80的制备方法，其包括以下步骤：在催化剂存在下，将油酸山梨坦和聚乙二醇进行醚化反应，得到聚山梨酯80；

其中，所述的聚乙二醇为聚乙二醇300、聚乙二醇400和聚乙二醇600中的一种或多种；

所述的聚乙二醇300与所述的油酸山梨坦的质量比为a，所述的聚乙二醇400与所述的油酸山梨坦的质量比为b，所述的聚乙二醇600与所述的油酸山梨坦的质量比为c，且0≤a≤2.93，0≤b≤2.20，0≤c≤1.47，a、b和c不同时为0；

所述的醚化反应中，所述的聚乙二醇可以为聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600“聚乙二醇300和聚乙二醇400”、“聚乙二醇300和聚乙二醇600”、“聚乙二醇400和聚乙二醇600”、或、“聚乙二醇300、聚乙二醇400和聚乙二醇600”。

其中，当所述的聚乙二醇为“聚乙二醇300和聚乙二醇400”时，所述的a为1.00，所述的b为1.45。

其中，当所述的聚乙二醇为“聚乙二醇300和聚乙二醇600”时，所述的a为0.93，所述的c为1.00。