[发明专利]氟达拉滨和奈拉滨的合成方法

说明书

一种氟达拉滨和奈拉滨的合成方法，所述的方法是以呋喃核糖衍生物为原料，在2位羟基上引入邻炔基苯甲酸酯，得到关键糖基给体，与嘌呤碱基运用Vorbrüggen糖基化反应偶联，能够高效地构建β核苷键，在金催化剂催化下，选择性脱除2＇位酯基，得重要呋喃核糖核苷，裸露的2＇羟基再经过羟基翻转和脱保护二步反应分别得到氟达拉滨和奈拉滨。本发明合成策略具有操作简便，原料简单易得，产物易分离、反应收率高等特点，具有较好的推广应用前景。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，涉及一种氟达拉滨和奈拉滨核苷药物的新型合成方法。

背景技术

核苷类药物在临床上被广泛应用于各种病毒性疾病和肿瘤的治疗，特别是在治疗艾滋病、肝炎及疱疹等病毒性疾病药物中发挥着无可替代的作用，一直是治疗的首选药物。在抗肿瘤方面核苷类药物用量也是逐年递增，2011年在全球最畅销的500个抗肿瘤药物中，抗代谢类占据11.45％的市场份额，而该类药物大多为核苷类。

氟达拉滨(Fludarabine)用于治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)，有效率在80％以上，同时对费霍奇金淋巴瘤也具有较好的疗效，联合中剂量阿糖胞苷在治疗急性髓系白血病中可有效延长患者生存期，降低复发率。目前使用氟达拉宾、环磷酰胺和利妥昔单抗(FCR)进行化学免疫治疗(CIT)是目前针对慢性淋巴细胞白血病患者的标准护理方案。该药由德国先灵(Schering)公司研制，于1991年在美国首先上市，国内已有6家企业生产该产品，其中德国先灵(南京)药业有限公司占全国市场份额的50％以上。

奈拉滨(Nelarabine)用于治疗至少两种治疗方案无效或治疗后复发的T细胞急性淋巴细胞性白血病(T-ALL)和T细胞淋巴母细胞性淋巴瘤(T-LBL)。该药由英国葛兰素(GSK)公司研发，于2005年10月获美国FDA批准上市，制备专利为USP5424295(1995年)，USP5747472(1998年)。

氟达拉滨和奈拉滨都属于呋喃阿拉伯糖嘌呤核苷，阿糖嘌呤核苷的目前合成制备主要有三种路线，其中采用最广泛的是2,3,5-三-O-苄基-1-氯-D-呋喃阿拉伯糖与相应的核苷碱基进行偶联反应，该合成制备方法会产生α和β异构体，分离难度大。原料2,3,5-三-O-苄基-1-氯-D-呋喃阿拉伯糖价格较高，是阿拉伯糖经过四步反应制备，其中甲基化呋喃阿拉伯糖一步会不可避免地产生吡喃阿拉伯糖副产物。此外，采用苄基为保护基，在使用贵金属钯脱除保护基的时候，会发生脱卤现象，得到氟达拉滨和脱氟氟达拉滨(Ara-A)混合物，分离上是很是繁琐冗长，如下式：

第二种方法为酶催化法，如以6-甲氧基-2-氨基嘌呤与阿糖尿苷为原料，在生物酶嘌呤核苷磷酸化酶和尼奥嘧啶核苷磷酸化酶催化下，经过碱基转移反应得到奈拉滨，总收率为15％。该方法转化酶价格贵，菌种难以得到，条件控制严苛，难以工业化。

第三种方法以鸟苷或6-氯鸟苷为起始原料，如以鸟苷为起始原料，经酰化、氟代、选择性2'-位脱乙酰基，羟基翻转，脱保护基等9步反应以8％的总收率得到氟达拉滨。该方案的瓶颈是呋喃核糖核苷2′位选择性脱乙酰基，采用碱性条件下选择性脱除乙酰基，很容易发生转酯化现象。该方法尽管原料便宜，但步骤多，收率低，尤其选择性脱除糖基2-位乙酰基的步骤，容易产生异构体，限制了工艺的放大，不具有实际应用价值，如下式：

综上所述，目前报道的三种合成阿糖嘌呤核苷的方法，都存在明显的不足之处，因此开发一种新的通用简洁方法来合成阿糖嘌呤核苷显得尤为重要。

发明内容

本发明的目的就是提供一种由呋喃核糖为原料制备阿糖嘌呤核苷氟达拉滨和奈拉滨的合成方法，该合成方法反应产率高、操作简便、原料易得、产物易分离。