[发明专利]一种吸入用马昔腾坦溶液及其制备方法

说明书

本发明涉及一种吸入用马昔腾坦溶液及其制备方法，该吸入溶液包含活性成分马昔腾坦、稳定剂、等渗调节剂、pH值调节剂和溶剂；本发明吸入用马昔腾坦溶液单剂量规格为2ml，计量准确、疗效好；具有不含防腐剂，质量稳定，副反应少等优点。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种吸入用马昔腾坦溶液及其制备方法。

背景技术

肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)是一种病变累计肺动脉血管内皮细胞、肌层以及外膜而使肺动脉血流受限，导致肺血管阻力增加，肺动脉压进行性升高，并最终引起右心衰竭甚至死亡的一种恶性心血管疾病，其主要特征为肺动脉阻塞引起肺血管阻力(pulmonary vascular resistance，PVR)及肺动脉压力(pulmonary arterialpressure，PAP)渐进性升高，伴随不可逆的肺血管重构，患者症状严重可引起右心衰竭而死亡，预后较差，死亡率高。

目前全球肺动脉高压的市场未来会有持续的增长。基于中国的人口基数，加之整体老龄化的趋势(肺部疾病、心血管疾病等老年病占据肺动脉高压病因的相当比重)，再加之流行病学研究的逐步完善，患者的治疗率逐步提升，实际接受治疗的肺动脉高压的患者基数会有提高。

马昔腾坦(Macitentan)是一种内皮素受体对抗剂，它可以防止内皮素(ET-1)与ETA和ETB受体结合，在人类肺动脉平滑肌细胞中表现出高亲和力和持续占有率。2013年FDA批准用于治疗肺动脉高压(PAH)，该药物由美国爱可泰隆(Actelion)制药公司以商品名Opsumit上市。获批的适应证为用于PAH(WHO分级Ⅰ)治疗，以减缓疾病进展，包括延缓死亡、静脉或皮下注射前列环素类药物或PAH症状恶化(6分钟步行距离下降、PAH症状恶化以及需要其他PAH药物治疗)。

马昔腾坦化学名：N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氧基]乙氧基]-嘧啶-4-基]-N`-丙基磺酰二胺，分子式：C₁₉H₂₀Br₂N₆O₄S，分子量：588.27，结构式如下：

本发明的吸入溶液制剂，其可通过雾化吸入给药；具有高质量标准，吸收快、疗效高、生物利用度高无胃肠毒副作用及刺激性的特点，可将药物直接作用于病变部位，与其他口服和注射剂相比，雾化吸入溶液剂更适合低龄儿童及术后病人和老年人。目前国内外均无马昔腾坦吸入溶液上市。因此，本发明药物制剂的开发将可以满足临床用药的强烈的需求，填补国内马昔腾坦吸入溶液的空白。

发明内容

本发明目的在于提供一种不含抛射剂，借助雾化泵或压缩空气压力将药物释出的马昔腾坦吸入溶液剂，该溶液包含：活性成分马昔腾坦、稳定剂、等渗调节剂、pH值调节剂和溶剂。

进一步地，在本发明较佳实施例中，所述吸入用马昔腾坦溶液中马昔腾坦含量为2-15mg/ml，优选为5-10mg/ml。

进一步地，在本发明较佳实施例中，所述吸入用马昔腾坦溶液含有0.01-0.04％w/v的稳定剂，优选为0.02-0.03％w/v；所述稳定剂选自依地酸二钠、甘油、丙二醇、吐温80的一种或多种混合；更优选为吐温80。

进一步地，在本发明较佳实施例中，所述吸入用马昔腾坦溶液中等渗调节剂选自氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙中的一种或多种；优选为氯化钠。

进一步地，在本发明较佳实施例中，所述吸入用马昔腾坦溶液pH值为7.0-9.0，优选为8.0；pH调节剂选自柠檬酸、柠檬酸钠、稀盐酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、乳酸、酒石酸、苹果酸的一种或多种，优选为柠檬酸和柠檬酸钠的组合。

进一步地，在本发明较佳实施例中，所述溶剂选用纯化水、注射用水或无菌注射用水。