[发明专利]一种舒更葡糖钠晶型

说明书

本发明提供了一种舒更葡糖钠晶型，涉及晶型药物分子技术领域。该舒更葡糖钠晶型使用Cu‑Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图4.49±0.2°，5.47±0.2°，7.20±0.2°，7.77±0.2°，8.80±0.2°，9.96±0.2°，10.24±0.2°，12.54±0.2°，15.75±0.2°，16.28±0.2°，16.85±0.2°，17.59±0.2°，18.06±0.2°，19.16±0.2°有特征峰；并提供了相关制备方法和应用。本发明的舒更葡糖钠晶型稳定性好，其溶液澄清度与颜色符合注射液原料药标准，提高了舒更葡糖钠注射制剂的安全性和稳定性。

技术领域

本发明涉及晶型药物分子技术领域，具体涉及一种舒更葡糖钠晶型。

背景技术

舒更葡糖钠(Sugammadex Sodium)，化学名为八-6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐，CAS号：343306-79-6，具体结构式如下所示：

舒更葡糖钠是一种新型肌松药逆转剂，最早由荷兰Organon公司研发的，用于逆转常规使用的神经肌肉阻断药罗库溴铵或维库溴铵的阻滞作用，可立即逆转成人使用过的罗库溴铵作用、常规逆转儿童和青少年(2～17岁)使用过的罗库溴铵作用。舒更葡糖钠是首个和唯一的选择性松弛结合剂(selective relaxant binding agent,SRBA)，是20年来麻醉药领域第一个重大药物进展，被誉为里程碑式的肌松拮抗剂。

Akzo Nobel拥有6-巯基环糊精衍生物的专利权(公告号：CN1402737A)，其旗下人类卫生保健部门荷兰欧加农公司2007年并入先灵葆雅，先灵葆雅随后开发出sugammadex，2009年随着先灵葆雅被默沙东收购，默沙东获得sugammadex。本品已于2008年和2010年分别在欧盟和日本获得批准。2015年12月15日FDA批准舒更葡糖钠注射液(商品名：Bridion)上市销售。

近些年研究发现，药物晶型不同，其理化性质(密度、硬度、溶解度、稳定性、光学性及电学性等)、溶出速率、生物效应等均能发生变化，因此药物晶型研究在医药学上具有重要实用价值。晶型药物分子包括药物分子的多晶型、水合物、溶剂化物和盐类等，通过药物结晶的途径，不仅可以明确晶型药物分子的晶体学参数，还可以确定晶型中溶剂分子的种类和个数(如：结晶水分子)，对于理解和掌握药物分子的空间排布，及理化性质具有非常重要的作用。

目前舒更葡糖钠晶型研究报道中，CN107400182报道了一种向舒更葡糖钠水溶液中滴加甲醇、乙醇等醇类，制备得到舒更葡糖钠晶型A；专利IN201741012475报道了甲醇/水混合溶液中，滴加甲醇析晶得到一种舒更葡糖钠晶型；专利US9879096公开制备了一种舒更葡糖钠无定型；专利CN109053933报道了5种舒更葡糖钠晶型和一种舒更葡糖钠无定型，专利TW201912656公开了舒更葡糖钠晶型I和II，并且报道了通过加热晶型II使其发生转晶得到舒更葡糖钠晶型III。

众所周知，作为有效的肌松拮抗剂的舒更葡糖钠为注射剂原料药，注射制剂对原料药的各个方面要求较为严格，已知的舒更葡糖钠晶型，在澄清度、颜色、溶解度、热稳定性、光稳定性、溶出度、生物利用度等方面不能很好的满足药物制剂要求，因此需要开发更多的晶型，一方面为药物应用提供更多的舒更葡糖钠晶型，在化学纯度、流动性、溶解度、稳定性(如储存稳定性、脱水稳定性、多晶型转化稳定性、低吸湿性、低剩余溶剂含量)、澄清度等方面改善药物性能，开发出具有更加高效的药物；另一方面，也要开发更适合工业化生产的，经济效益高的舒更葡糖钠晶型。

发明内容

为了克服现有技术的缺点，本发明的一个目的是提供了一种舒更葡糖钠晶型；本发明的另一目的是提供了该舒更葡糖钠晶型的制备方法；本发明还有一个目的是提供一种舒更葡糖钠晶型在制备肌松拮抗剂药物中的用途。

本发明具体技术方案如下：