[发明专利]一种生产头孢唑林钠产生的二聚体杂质的合成方法

说明书

本发明公开了一种头孢唑林钠产生的二聚体杂质D及生产头孢唑林钠产生的二聚体杂质的合成方法。包括：起始原料A、氢氧化钠在溶剂乙醇、水中进行反应，用稀盐酸调节pH，萃取，蒸馏得到中间体B；将中间体B加至二氯甲烷中，加入戴斯.马丁试剂.用淬灭反应液，过滤得到化合物C的母液，备用；将化合物A，三乙酰基硼氢化钠依次加入到二氯甲烷中，再加入产物C的母液，反应完后，淬灭，萃取，并用层析硅胶柱纯化得到二聚体杂质D。所合成的二聚杂质D可以为反应提供杂质对照。

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，更具体的说是生产头孢唑林钠产生过程中的二聚体杂质的合成方法。

背景技术

头孢唑林钠为半合成的第三代头孢菌素。制品为游离酸(五水化合物)，并加有一定量的无水碳酸钠，制成注射剂供用。适用于敏感革兰氏阴性杆菌所至的败血症、下呼吸系感染、腹腔胆系感染、复杂性尿路感染和严重皮肤软组织感染。

头孢唑林钠于1978年被发现。1983年，英国葛兰素公司首先将其开发上市。1992年，头孢唑林钠在我国首次上市，1993年被正式列入我国基本药物目录。经过10多年的临床应用验证，头孢唑林钠具有抗菌谱广、耐酶等特点，它对铜绿假单胞菌的抗菌活性强，被广泛用于治疗各种中、重度感染，是治疗感染革兰阴性菌危重患者的首选药物。头孢唑林钠的抗菌作用机制为影响细菌细胞壁的合成。与其它头孢菌素类药相似，该品能抑制转肽酶在细胞壁合成的最后一步交叉连接中的转肽作用，使交叉连接不能形成，从而影响细胞壁合成，导致细菌溶菌死亡。

主要的合成路线主要：

CN105541870, 2016,报道了公布了以7-氨基头孢酸为原料制得头孢唑林钠；其中有关反应方程式：

二聚体化合物是头孢唑林钠合成过程中出现的杂质MS:[M+H]⁺=485.1，但是该杂质但是迄今为止还没有很有效的合成方法的研究报道。

发明内容

本发明提供了一种二聚物以及简单的合成二聚物的合成方法。

为了实现上述目的，本发明提供了如下的技术方案：

一种头孢唑林钠产生的二聚体杂质D，其特征在于他为如下的结构：

本发明进一步公开了头孢唑林钠产生的二聚体杂质D的合成方法，其特征在于包括以下步骤：

1）起始原料A、氢氧化钠在溶剂乙醇、水中进行反应，反应条件温度为30℃，时间12小时，用稀盐酸调节pH，萃取，蒸馏得到中间体B；所述起始原料A：氢氧化钠的摩尔比为1：2.5--4；

2）将1）中得到的中间体B加至二氯甲烷中，加入戴斯.马丁试剂. 用淬灭反应液，过滤得到化合物C的母液，备用；所述的中间体B：戴斯.马丁试剂比例为1：1--3；

3）将化合物A，三乙酰基硼氢化钠依次加入到二氯甲烷中，再加入2）产物C的母液，反应完后，淬灭，萃取，并用层析硅胶柱纯化得到二聚体杂质D；

所述的化合物C:三乙酰基硼氢化钠比例为1：1—3；

本发明所述步骤3)层析柱所用溶剂为乙酸乙酯：石油醚=5：1--3

本发明更进一步公开了头孢唑林钠产生的二聚体杂质D在用于制备检测头孢唑林钠杂质对照品方面的应用，实验结果显示该合成方法简单，有效。

本发明更加详细的描述如下：

本发明公开的头孢唑林钠二聚杂质D的合成方法的合成路线如下：