[发明专利]一种米拉贝隆的精制方法

说明书

本发明公开了一种米拉贝隆的精制方法，包括以下步骤：(A)将米拉贝隆粗品溶解于醇/水体系，比例为醇：水＝2～5:1，得到浓度为0.02～0.1g/ml溶液；(B)在0～30℃下，加入与米拉贝隆粗品质量比为0.5～2.5wt％的米拉贝隆晶种，晶种粒径为5μm≤D90≤35μm，保持前述温度下，静置1～2h后，搅拌4～8h，搅拌速度为60～400转/分；(C)过滤、洗涤及干燥，得到米拉贝隆精品。用本发明的方法能够获得粒径均匀，流动性好，适合制剂使用的米拉贝隆精品。

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体的，涉及一种米拉贝隆的精制方法。

技术背景

米拉贝隆(Mirabegron)，CAS号:223673-61-8，化学名为2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-N-[4(2{[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基}乙基)苯基]乙酰胺，2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-N-[4(2{[(2R)-2-hydroxy-2-phenylethyl]amino}ethyl)phenyl]acetamide，化学结构式如下所示：

米拉贝隆是由日本山之内制药株式会社(现并入Astellas)公司开发的选择性β3－肾上腺受体激动剂，可通过激活膀胱逼尿肌上的β3－肾上腺受体而提高膀胱充盈和贮尿能力，美国食品药品监督管理局(FDA)于2012年6月28日批准用于治疗急迫性尿失禁、尿急、尿频等症状的膀胱过度活动症(overactive bladder,OAB)。

目前，关于米拉贝隆精制的报道，大多数都是简单地使用有机溶剂/水直接进行精制析晶，具体的：

国内专利ZL201310225890.1于2014.11.12公开了一种米拉贝隆的的合成方法，实施例中公开了使用甲醇和水对米拉贝隆粗品进行精制(无涉及比例)，得到米拉贝隆精品纯度99.0％。

国内申请CN201410177823.1于2014.07.02公开了一种米拉贝隆的合成方法，实施例中粗品用甲醇溶液重结晶，其中甲醇溶液中甲醇和水的体积比为10:4，纯度为99.96％。

国内专利ZL201410076461.7于2016.03.09公开了一种米拉贝隆的制备方法，实施例中公开了使用80％和50％乙醇对米拉贝隆粗品进行精制，得到米拉贝隆精品纯度99.0％以上。

张启龙于2017年发表了《米拉贝隆的合成工艺开发研究》，该文献报导了一种米拉贝隆的合成工艺，粗品用v(乙醇)：v(水)＝2:3重结晶，得到米拉贝隆精品。

范文进等人发表了《米拉贝隆合成工艺改进》(精细化工中间体,2016,46(4))，该文献报导了一种米拉贝隆的合成工艺，对米拉贝隆重结晶溶剂进行考察，筛选出当v(乙酸乙酯)：v(水)＝5:1时，米拉贝隆重结晶收率最高，可达51.6％。

毛龙飞等人发表了《米拉贝隆的合成研究》，该文献报导了一种米拉贝隆的合成工艺，粗品用v(甲醇)：v(水)＝3:1重结晶，得到米拉贝隆精品纯度99.51％。

以上现有技术，大多数只是简单地对米拉贝隆进行析晶，虽然纯度上符合要求，但收率以及粉体形态等参数仍不符合制剂工艺上的需求，因此，需要一种更加准确的精制工艺，通过提高原料药质量从而克服制剂上制粒操作繁琐、片剂片重差异超限以及含量不均匀等问题。本方案精制方法通过使用特定比例的醇/水体溶液体系溶解米拉贝隆粗品，加入合适的晶种进行析晶，得出粒径均匀，流动性好，适合制剂使用的米拉贝隆精品。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种米拉贝隆的精制方法，能够获得粒径均匀，流动性好，适合制剂使用的米拉贝隆精品。