[发明专利]一种艾地骨化醇软胶囊及其制备方法

说明书

本发明涉及药物制剂技术领域，特别涉及一种艾地骨化醇软胶囊及其制备方法。该艾地骨化醇软胶囊由内容物和囊皮组成；以重量份计，内容物由0.05～0.5份艾地骨化醇、1～100份二丁基苯酚、20000～40000份中链甘油三酯组成；囊皮包括20000～30000份明胶、100～2000份柠檬黄、2000～5000份甘油、50～500份二氧化钛。本发明制备的软胶囊外形美观、稳定性好、质量可控，制备方法工艺简单，适于工业化生产。速甾醇、反式型、有关物质较参比和对比更少。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，特别涉及一种艾地骨化醇软胶囊及其制备方法。

背景技术

骨质疏松症(OP)是一种以骨量低下、骨微结构破坏，导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性疾病，它可发生于不同性别和年龄，但多见于绝经后女性和老年男性。有研究表明，中国大陆地区40岁以上OP发病率约为20％，估计共有1.12亿患者人群。OP的严重后果是发生脆性骨折，不仅严重影响患者的生活质量，而且给患者及其家庭带来沉重的经济负担。髋部骨折是所有骨折中致死、致残的最主要原因，发生髋部骨折后1年之内，死于各种并发症者达20％，而在存活者中，约50％致残，生活不能自理，生命质量明显下降。

WHO统计表明，世界范围内骨质疏松症患者总数超过2亿人。据国际骨质疏松症基金会(IOF)统计，到2020年，仅我国内地就将有2.86亿人患骨密度过低或骨质疏松症，到2050年这一数字将上升到5.33亿人。美国50岁以上的中老年人中1/3的女性和1/12的男性患骨质疏松症，每年骨质疏松症造成25万人髋部骨折、70万人脊椎骨折和25万人手腕骨折，美国每年为此耗费200亿美元。

我国骨质疏松症总患病率为12.4％，总人数已超过1.6亿，国内市场达到280亿元。据米内网数据，2016年国内重点城市公立医院抗骨质疏松市场为24.12亿元，同比上一年增长了4.33％，临床用药达60多个品种。抗骨质疏松药物由五个小类构成，其促进骨钙形成类占35.07％，双膦酸盐类占29.35％，多肽类占25.91％，降钙素类占5.11％，雌激素受体调节类占4.56％。

艾地骨化醇软胶囊于2011年1月21日在日本获批，英文名：eldecalcitol，商品名Edirol(エルデカルシトール)，化学名：(1α,2β,3β,5Z,7E)-2-(3-羟基丙氧基)-9,10-开环胆甾-5,7,10(19)-三烯-1,3,25-三醇，规格：0.5μg，0.75μg，结构式：

2011年4月30日在日本上市，由日本中外制药(Chugai)和日本大正制药(Taisho)联合研发。艾地骨化醇软胶囊在日本上市后疗效评价很高，能同时改善骨代谢和促进钙吸收，且本品的使用限制及不良反应较同类产品少，在骨质疏松患者的长期服用方面显示出优越性。日本中外制药与大正制药2011年分别实现销售额13亿和18亿日元，2012年分别增长455％和367％，达到了79亿和88亿日元的年销售额。2013年全年销售额分别增长为150亿日元和130亿日元。与日本中外制药株式会社的同品种阿法骨化醇相比，2012年销售额持平。艾地骨化醇2015年日本销售额为3.55亿美元，2011～2015年CAGR为83％，2015年比2014年增长5％，说明销售在日本进入稳态。2015年中外制药市场份额约占54％，大正约占46％。

艾地骨化醇是在维生素D3的2β位引进一个3-羟基丙氧基，这一结构改变增强了其在改善骨代谢、增加骨密度和防止新椎体骨折方面的效用。所以本品不仅保存了活性维生素D3制剂安全性高等优点，还增强了其在改善骨密度与骨强度、防止非外伤性骨折方面的作用。其与骨化三醇相比，血清半衰期更长，抑制破骨细胞的活性更强，使骨密度增加的幅度更明显。在预防骨质疏松性骨折方面，艾地骨化醇优于阿尔法骨化醇；在安全性方面，艾地骨化醇与阿尔法骨化醇相当。